199286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1,4-dihidroxi-5,8-bisz/2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino/-antrakinon-dihidrokloridot tartalmazó stabil injektálható gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199286 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 1.4- dihidroxi-5,8-bisz[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-antrakinon-dihidrokloridot tartalmazó stabil injektálható készítmények előállítására. Az (1) képletü 1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2- - ( 2-hid roxi-etil-amino)-etil-amino]-antrakinon-dihidroklorid a 4 197 249 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, Novantrone márkanév alatt Kanadában és Európában már kereskedelmi forgalomba hozott, illetve az Amerikai Egyesült Államokban a Food and Drug Administration által l>lllniwiLiiyllng vizsgál!. ráki:ll<'iil linláuú ve gyület. Ismeretes erről a vegyületről, hogy oxidativ bomlást szenved vizes oldatban. Ez a bomlás sokkal gyorsabb fémionok, például réz(l)-, róz{II)-, vas(Il)- vagy vas(III)-ionok jelenlétében, még ha ezek elhanyagolható mennyiségben, azaz 10 p.p.m.-nél kisebb mennyiségben is vannak jelen. Ellentétben az orális beadással ez a vegyület optimális farmakológiai hatását az emberben parenteráiis (intramuszkuláris, intravénás) beadás esetén fejti ki, igy döntő fontosságú, hogy ennek a vegyületnek az oldatai stabilak maradjanak hosszabb időszakon át normális tárolási körülmények között. Felismertük, hogy normál tárolási körülmények között extrém stabil injektálható vizes gyógyászati készítmények állíthatók elő 1.4- dihidroxi-5,8-bisz[ 2- ( 2- hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-antrakinon-dihidrokloridból, ha a készítmény 1) antioxidánst tartalmaz, 2) pH-ja meghatározott tartományba esik, és 3) fémionnal kelátot képező vegyületet tartalmaz. Az antioxidánsok vonatkozásában a leghatásosabbnak a nátrium-metabiszulfitot találtuk. A leghatásosabb pH-tartomány 2,0 és 3,5 közötti az optimális pH-érték 3,0. A leghatásosabb kelátképző az etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó és a glicin kombinációja. Tekintettel arra, hogy az 1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino)-antrakinon-dihidrokloridot hatóanyagként tartalmazó, injektálható gyógyászati készítmény célszerűen milliliterenként 1-5 mg hatóanyagot tartalmaz a találmány szerinti eljárással előállítható új, stabil gyógyászati készítmények pH-értéke 2,0 és 3,5 közötti, optimálisan 3,0, továbbá a készítmények 0,01- -0,10%, optimálisan 0,05% nátrium-metabiszulfitot, 0,01-0,11%, optimálisan 0,10% etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót és 0,05-0,2% optimálisan 0,1% glicint tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható új gyógyászati készítmények megnövelt stabilitásának bizonyítása céljából a következő összetételű készítményeket állítjuk elő és vizsgáljuk. 1. számú készítmény l,4-dihidroxi-5,8-bisz[2- -( 2-hidroxi-etil-araino)-etil-amino]-antrakinon-dihidroklorid 2 mg/ml injektálásra alkalmas viz (U.S.P.*) 100% folyadék fölötti teret kitöltő közeg levegő * - amerikai egyesüli államokbeli könyvi minőségű gyógyszer-2. számú készítmény l,4-dihidroxi-5,8-bisz[2- - ( 2- hid roxi-etil-amino )-etil-amino J-antrakinon-dihidroklorid 2 mg/ml réz(ll)-ionok injektálásra alkalmas 7 p.p.m. viz (U.S.P.) folyadék fölötti teret 100% kitöltő közeg levegő pH 5.50 3. számú készítmény l,4-dihidroxi-5,8-bisz[2- -(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-antrakinon-dihidrok lórid 2 mg/ml nátrium-metabiszulfit 0,01% nátrium-acetát 0,005% jégecet 0,046% nátrium-klorid 0,80% injektálásra alkalmas viz (U.S.P.) 100% pH folyadék fölötti teret 3,5 kitöltő közeg nitrogén 4. számú készítmény 1,4-dihidroxi-5,8 - biszl 2- -(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-antrakinon-dihidroklorid 2 mg/ml nátrium-metabiszulfit etilén-diamin-tetraecet-0,05% sav-dinátriumsó 0,10% glicin nátrium-klorid (izotóniás 0,10% szer) injektálásra alkalmas 0,786% viz (U.S.P.) 100% pH folyadék fölötti teret 3,0 kitöltő közeg az alábbi* * = egyik adag nitrogén alatt, adag levegő alatt töltve. két másik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
