199286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1,4-dihidroxi-5,8-bisz/2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino/-antrakinon-dihidrokloridot tartalmazó stabil injektálható gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 199286 B 4 A következőkben ismertetjük, hogy a példa szerinti 4. sz. készítményt hogyan állítjuk elő. 1) Pyrex-tipusú üvegedénybe bemérünk 45 ml, injektálásra alkalmas vizet (minősége megismerhető például az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyvéből), majd lehűtjük 20-27 °C-ra, ezután egy órán át nitrogéngázt áramoltatunk át, majd ezt követően a nitrogéngáz átáramoltatását fenntartjuk végig a műveletek végrehajtása során egészen a 8. művelet befejezéséig. 2) Egy másik Pyrex-üvegedénybe bemérünk 20 ml, injektálásra alkalmas vizet, majd egy órán át nitrogéngázt áramoltatunk át rajta. Ezt a vizet fogjuk a későbbiekben a 3. műveletben felhasználni 10X-os sósavoldat előállítására, illetve a 4. műveletben 10X-os nátrium-hidroxid-oldat előállítására, végül a 12. műveletben a végtérfogat beállítására. 3) 10%-os sósavoldatot készítünk tömény sósavoidatból (reagens minőségű), úgy, hogy 113 ml tömény sósavoldatot hozzáadunk 250 ml, nitrogéngázzal kezelt, injektálásra alkalmas vízhez, majd ezt követően teflonnal bevont keverövel keverést végzünk mindaddig, mig tiszta oldatot nem kapunk. Ezután 500 ml-re állítjuk be a végtérfogatot nitrogéngázzal kezelt, injektálásra alkalmas vízzel. 4) 10X-os nátrium-hidroxid-oldatot készítünk úgy, hogy feloldunk 50 g, reagens minőségű nátrium-hidroxidot elegendő menynyiségű, nitrogéngázzal kezelt, injektálásra alkalmas vízben ahhoz, hogy 500 ml végtérfogatot kapjunk. A feloldást teflonnal bevont keverövel végzett keverés közben hajtjuk végre. 5.) Pyrex-üvegedényben lévő, nitrogéngázzal kevert, injektálásra alkalmas vizben feloldunk 50 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót, majd addig keverjük a kapott oldatot teflonnal bevont keverövel, mig tiszta oldat nem képződik. 6) Az 5. műveletben kapott oldathoz hozzáadunk 50 g glicint, majd addig keverjük a kapott oldatot teflonnal bevont keverövel, mig tiszta oldat nem képződik. 5 7) A 6. műveletben kapott oldathoz hozzáadunk 393 g, az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve által előirt minőségű nátrium-kloridot, majd teflonnal bevont keverövel addig végzünk keverést, mig tiszta oldatot nem kapunk. 8) A 7. műveletben kapott oldathoz lassan hozzáadunk 10X-os sósavoldatot állandó keverés közben kis adagokban addig, mig a pH-érték 3,0 * 0,1 nem lesz. Ha a pH 3,0 alá esik, akkor a 3,0 t 0,1 értéket visszaállítjuk 15 kis adagokban lOX-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Fontos az, hogy az oldat pH-értékét két frissen kalibrált pH-méterrel mérjük. A mérést megelőzően az elektródokat legalább öt percen át ekvilibrálódni hagyjuk, hogy stabil pH álljon be. 20 9-a) A 8. művelet végén, közvetlenül a nátrium-metabiszulfit adagolását megelőzően a nitrogéngáz átáramoltatását megszakítjuk, azonban a nitrogénpárnát fenntartjuk. 9-b) A 8. műveletben kapott oldathoz 25 hozzáadunk 25 g nátrium-metabiszulfitot, majd teflonnal bevont keverővei addig végzünk keverést, mig tiszta oldatot nem kapunk. 10) Kesztyűs manipulátorban szuszpendálunk l,4-dihidroxi-5,8-bisz[(2-hidroxi-etil-amino)-etil-aminoJ-antrakinon-dihidroklorid-port, majd a port hozzáadjuk a 9-b. műveletben kapott oldathoz, majd ezután teflonnal bevont keverövel addig végzünk keverést, mig tiszta oldatot nem kapunk. 35 11) A végtérfogatot beállítjuk 50 ml-re nitrogénnel kezelt, injektálásra alkalmas vízzel. 12) A pH értékét ellenőrizzük és - amennyiben szükséges, 3,0-ra beállítjuk. A stabilitási vizsgálatok eredményei a következők: A készítmény száma Ampulla mérete Folyadék fölötti teret kitöltő közeg Hőmérséklet °C A kezdeti hatóanyag- 1 nap 2 hét 3 hét-tartalom' 4 hét ’ százaléka 6 hét 8 hét 1. 10 ml levegő 56 88 84,5 72 2. 10 ml levegő 56 13 3. 10 ml nitrogén 56 90 85 3. 2 ml nitrogén 42 96 93 3. 2 ml nitrogén 56 85 72 4. 10 ml nitrogén 56 99 4. 2 ml nitrogén 42 98,6 97,9 4. 10 ml levegő 56 98 97,6 5. 10 ml levegő 42 98 97,5 5. 10 ml nitrogén 56 99 98,4 A hatóanyag-tartalom meghatározása HPLC-vel történik. 4
