199160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás GnRh antagonista ciklusos dekapeptidek előállítására
199160 szerinti eljárással előállított peptid 10-helyzetben olyan helyettesítőt tartalmaz, amely kiegészítője a 4-helyzetben álló csoportnak. A 2-helyzetben található módosított D-Phe-egység megnövekedett antagonista hatást eredményez a benzol-gyűrűn végrehajtott módosítás következtében. A szubsztituens 4-helyzetben áll, és klóratom vagy fluoratom lehet. A D-3-Pal rövidítés olyan D-piridil-alanint jelent, amelyben az Ala ß-szönatomja a piridin-gyűrü 3-helyzetéhez kapcsolódik. Amennyiben az 1-helyzetben ß-D-Nal található, és Rs jelentése nem Arg, a 6-helyzetben előnyösen hidrofil D-aminosav-maradék, például D-Arg (homoarginin) vagy D-3-Pal található. Amennyiben az 1-helyzetben dehidro-Pro található, a 6-helyzetben előnyösen lipofil D-aminosav-maradék, például D-Trp vagy ß-D-Nal található, de lehet D-3-Pal is. Ezek a GnRH antagonisták orálisan adagolva igen hatásosak. A peptidek nőstény emlősöknél gátolják a peteérést, amennyiben ivarzás előtt adagoljuk őket orális úton, kis koncentrációban; és ugyancsak megtermékenyített petesejtek felszívódását okozzák, amennyiben röviddel a megtermékenyítés után adagoljuk őket. A peptidek ugyancsak hatásosak hím emlősök esetében fogamzásgátlóként adagolva, és a szteroid függő rákbetegségek kezelésében. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü ciklusos dekapeptidek előállítására, ahol az általános képletben Ac acetilcsoport, R, jelentése dehidro-Pro vagy ß-D-2-Nal, A jelentése klór- vagy fluoratom, és a benzolgyűrű 4-helyzetében áll, R3 jelentése D-3-Pal vagy D-Trp, R4 jelentése Cys, Asp, Glu, Orn vagy daP, R5 jelentése Tyr vagy Arg, Re jelentése ß-D-2-Nal, D-Trp, D-3-Pal vagy D-Arg, és Riojelentése Cys, Asp, Orn, daP vagy D-Asp. Dehidro-Pro elnevezés alatt a 3,4-dehidro-prolin (C5H7Ó2N) megfelelő maradékát értjük. A ß-D-2-Nal elnevezés alatt a ß-szénatomon naftil-csoporttal szubsztituált alanin D-izomerjét értjük, amelyben a naftilcsoport 2-helyzetével kapcsolódik, de a ß-D-1-Nal-csoport is alkalmazható. A daP elnevezés a,ß-diamino-propänsavat jelent. A találmány szerinti eljárással az előállított peptidek a -szokásos oldatban végrehajtott, vagy klór-metilezett gyantát, hidroxi-metilezett gyantát, metu-benzhidril-amin gyantát (MBHA), benzhidril-amin gyantát (BHA) vagy bármely más, szakirodalomban ismert gyantát alkalmazó szilárd fázisú szintézissel állíthatók elő. A szilárd fázisú szintézis előnyösen a szakirodalomban ismert módon az egyes aminosavak légésekénti lánchoz kapcsolódásával végezhető. A szintézisben alkalmazott, különösen labilis oldallánc funkciós csoporttal rendel3 kező egységek csoportjait, és kívánt esetben más funkciós csoportokat, például a Trp-csoportot a szintézisben való felhasználás és a gyantához kötött lánchoz való kapcsolódás előtt a szakirodalomban ismert módon oldallánc védőcsoportokkal látjuk el. Az eljárás során a valamennyi csoportján védőcsoportot tartalmazó, gyantához kötött peptid közbenső terméket kapjuk termékül. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott közbenső termékek a (II) általános képletü vegyületek, ahol X2 jelentése hidrogénatom vagy a peptidkémiában ismert indol-nitrogén-védőcsoport, X3 jelentése hidrogénatom vagy Cys-csoport, vagy az oldalláncon levő aminocsoport vagy karboxilcsoport peptidkémiában ismert védőcsoportja vagy a két X3 kovalens kötést alkot, X4 jelentése hidrogénatom vagy a Tyr-csoj)ort fenolos hidroxilcsoportjának peptidkémiában ismert védőcsoportja, és X9 jelentése-OCH2-(gyanta) vagy-NH-(gyanta), ahol a „gyanta" előnyösen valamely, a peptidkémiában önmagában ismert metil-benzhidril-amin gyanta hordozó. Ha X2 jelentése nem hidrogénatom, akkor a Trp-csoport indol-nitrogénjének védőcsoportja, ami lehet például benzilcsoport, acetilcsoport vagy formilcsoport. Sok szintézisben azonban nem szükséges a Trp-csoport védése, és nem alkalmazunk ilyen védőcsoportokat, amennyiben a peptidben más helyzetben acilezett D-Trp-csoport van jelen. Ha X3 jelentése a Cys-csoport szulfhidrilcsoportjának védőcsoportja, az előnyösen p-metoxi-benzil-csoport (MeOBzl), p-metil-benzil-csoport, acetamido-etil-csoport, tritil-csoport vagy Bzl-csoport; vagy egy amino-oldallánc számára megfelelő védőcsoport, például Z-csoport, CI-Z-csoport vagy t-amiloxi-karbonil-csoport; vagy egy alkalmas, előnyösen hidrazin-labilis, karboxi-védőcsoport, mint például OBzl-csoport (benzil-észter) ; vagy közvetlen kötés, amelyen keresztül karba- vagy dikarba-kötésen keresztül a ciklikus forma létrejön. X4 jelentése hidrogénatom vagy a Tyr-csoport fenolos hidroxilcsoportjának védőcsoportja, ami lehet tetrahidro-piranil-csoport, t-butil-csoport, tritil-csoport,' benzil-csoport, Z-csoport, 4-bróm-benziloxi-karbonil-csoport és 2,6-diklór-benzil-csoport. Előnyösen jelentése 2,6-diklór-benzil-csoport (DCB). X5 jelentése egy oldalláncban, például Arg-csoportban található guanidino-csoport védőcsoportja, vagy a His-csoport imidazolcsoportjának védőcsoportja, amely lehet például nitrocsoport, Tos-csoport, 2,4-dinitro-fenil-csoport (DNP), vagy X" jelentése lehet hidrogénatom, ami azt jelenti, hogy az oldalláncban található ato-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
