199160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás GnRh antagonista ciklusos dekapeptidek előállítására
199160 A találmány tárgya eljárás új ciklusos dekapeptidek előállítására, amelyek gátolják emlősök — többek között az ember — agyalapi mirigye által történő gonadotrop termelést. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás ciklusos dekapeptidek előállítására, amelyek az ivarmirigy működést és a szteroid hormonok, a progeszteron és a tesztoszteron felszabadulását gátolják. Az agyalapi mirigy egy nyéllel csatlakozik az agy hypothalamusként ismert alsó részéhez. Részletesebben, az agyalapi mirigy gonadotrop hormonként ismert folliculus stimuláló hormont (FSH) és iuteinizáló hormont (LH) termel. Ezek a hormonok együttesen szabályozzák az ivarmirigyek működését; a herékben a tesztoszteron, a petefészekben a progeszteron és az ösztrogén termelést, valamint szabályozzák az ivarsejtek érését is. Az agyalapi mirigy első lebenyében egy hormon felszabadulásához egy másik hormon hypotalamus által történő előzetes kibocsátása szükséges. Az egyik hypothalamusban termelt hormon idézi elő a gonadotrop hormonok, pontosabban az LH termelését. Ezt a hormont GnRH hormonnak nevezzük, de LH-RH és LRF néven is ismert. A GnRH hormont izolálták, és az alábbi szerkezetű dekapeptidként jellemezték: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-GIy-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. A peptidek olyan vegyületek, amelyekben két vagy több aminosav kapcsolódik egymáshoz úgy, hogy az egyik aminosav karboxiicsoportja a másik aminosav aminocsoportjához kapcsolódik. A GnRH fent leírt képlete a peptidek szokásos leírásának megfelelő, amelynek értelmében az aminocsoport a bal végén, a karboxilcsoport a jobb végen található. Az adott aminosav helyzetét a pepiidben balról jobbra haladó számozással adjuk meg. A GnRH esetében a glicin hidroxilcsoportja helyett aminocsoport található a molekulában. Az egyes aminosavakra megadott rövidítések megfelelnek az érvényes nemzetközi nevezéktannak és az aminosav triviális nevén alapulnak, például a pGlu a piroglutaminsav, a Glu a glutaminsav, a His a hisztidin, a Trp a triptofán, a Ser a szerin, a Tyr a tirozin, a Gly a glicin, a Leu a leucin, a Nie a norleucin, az Orn az ornitin, az Arg az arginin, a Pro a prolin, a Sár a szarkozin, a Phe a fenil-alanin, az Alá az alanín, a Val a Valin, a Nva a norvalin, az Ile az izoleucin, a Thr a treonin, a Lys a lizin, az Asp az aszparaginsav, az Asn'az aszparagin, a Gin a glutamin, a Cys, a cisztein és a Met a metionin rövidítése. A glicin kivételével a találmány szerinti eljárás peptidjeiben szereplő aminosavak L-konfigurációjúak, hacsak másképp nem jelezzük. Különböző okok miatt kívánatos lehet a nőnemű emlősök peteérésének megakadályozása, és olyan GnRH analógok adagolása, amelyek a GnRH normál hatásával ellentétesen hatnak és a peteérést megakadályoz- 2 1 zák vagy késleltetik. Ebből a célból GnRH analógokat vizsgálnak, amelyek antagonista hatásúak a GnRH-val, és amelyek fogamzásgátlóként, vagy fogamzási periódus szabályozójaként alkalmazhatók. A GnRH antagonista szerek ugyancsak alkalmazhatók a korai pubertás és az endometriosis kezelésére. Ezek az antagonisták alkalmasak hímnemű emlősökbení gonadotrop hormon kiválasztás szabályozására, és az ondóképződés megakadályozására; például mint hím egyedekre alkalmazott fogamzásgátlók, vagy prosztata túltengés kezelésére alkalmazhatók. Részletesebben, a GnRH antagonista anyagok szteroid-függő rákos megbetegedések, mint például prosztata vagy emlőrák kezelésére is alkalmazhatók. Kívánatos, hogy olyan jó tulajdonságú peptideket állítsanak elő, amelyek erősen endogén GnRH antagonista hatásúak, és amelyek emlősök ivarmirigyeiben a szteroidok termelését, valamint az LH kiválasztást meggátolják, és olyan vegyületeket kellett találni, amelyek orálisan adagolva in vivo aktívabbak. A találmány tárgya eljárás olyan peptidek előállítására, amelyek emlősökben, az embert és beleértve, a gonadotrop hormon termelést gátolják. A találmány szerinti eljárással előállított, javított GnRH analógok erősen GnRH antagonista hatásúak, és emlősök reprodukciós folyamataiban gátló hatást fejtenek ki; így GnRH antagonistaként jellemezhetjük őket. Az analógok felhasználhatók a gonadotrop és szexuális hormonok, termelésének gátlására különböző feltételek mellett; ebbe beleértendő például a korai pubertás, a hormonfüggő daganatképződés, a menstruációs zavar, az endometriosis és a szteroid-függő rákos betegségek kezelése. Általában a találmány szerinti eljárással olyan peptideket állítunk elő, amelyek emlősök, az embert és beleértve, agyalapi mirigye által történő gonadotrop hormon termelést erősen gátolják és/vagy az ivarmirigyek általi szteroid kiválasztást inhibiálják. A.‘találmány szerinti eljárással előállított peptidek a GnRH ciklusos analógjai, amelyekben a 4-helyzetben és a 10-helyzetben található egység között található kovalens kötés. A 4- -helyzetű egység előnyösen karboxil-oldalláncot tartalmaz, különösen előnyösen Asp és a 10-helyzetű egység előnyösen amino-oldalláncot tartalmaz. Különösen előnyösen a,ß-diamino-propionsav (daP). Ezek a peptidek 1-helyzetében acetilcsoporttal védett dehidro-Pro vagy [ß-(l- vagy 2-naftil)-D-alanil-csoport (a továbbiakban ß-D-1-Nal vagy ß-D-2-Nal) 2-helyzetében módosított D-Phe és 3-helyzetében D-Trp vagy D-3-Pal áll. A 4-helyzetű csoport lehet Cys-csoport, valamely 5 szénatomnál több szénatomot tartalmazó diaminosav, valamely dikarboxi-aminosav, például Asp vagy Glu. Az 5-helyzetben Tyr vagy előnyösen Arg áll. A találmány 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
