199158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoglükozid-szteroidok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199158 A találmány tárgya eljárás új aminoglükozid-szteroidok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű aminoglükozid-szteroidok előállítására vonatkozik, a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben di ( 1 —4 szénatomos) alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése aminocsoportján adott esetben két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, D- vagy L-sorozatba tartozó amino-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranozil-csoport. A fenti amino-dezoxi-hexopiranozil-csoport például 2-amino- vagy 2-(di-alkil-amino)-2- -dezoxi-hexopiranozil-, 3-amino- vagy 3- (dialkil-amino) -3-dezoxi-hexopiranozil-, 3-amino- vagy 3- (dialkil-amino) -3,6-didezoxi-hexopiranozil-, vagy 3-(dialkil-amino)-2,3,6-tridezoxi-hexopiranozil-, vagy 4-amino- vagy 4- (dialkil-amino) -2,4,6-tridezoxi-hexopiranozil-csoport lehet a D- vagy L-sorozatból. Az R, jelentésére megadott 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, izopropil- vagy n-propil-csoport lehet. Az R, jelentésére megadott fenti alkilcsoport szubsztituense egy di( 1—4 szénatomos)alkil-amino-csoport, előnyösen dimetil-amino-csoport lehet. A hexopiranozil-csoport adott esetben két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal — például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal lehet szubsztituálva a hexopiranozil-maradék aminocsoportján. Az (I) általános képletben a hullámos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituensek vagy a hidrogénatomok a gyűrürendszer síkja fölött vagy azalatt helyezkedhetnek el, ezáltal különböző abszolút konfigurációjú optikailag aktív izomer formákat képezhetnek. A fenti optikailag aktív formák előállítására akár racemát, akár tiszta optikai antipódok formájában a találmány tárgykörébe tartozik. A racemátokat ismert módszerekkel .választhatjuk szét. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racém elegyet optikailag aktív vegyülettel reagáltatva diasztereomereket állítunk elő. Optikailag aktív vegyületként például D- vagy L-borkősavat, D- vagy L-diacetil-borkősavat, D- vagy L-dibenzoil-borkősavat, D- vagy L-mandulasavat, D- vagy L-almasavat, D- vagy L-tejsavat, vagy különféle optikailag aktív kámfor-szulfonsavakat, például ß-kámfor-szulfonsavat használhatunk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket természetesen úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk. A glükozidos kötés a-vagy ß-kötös lehet. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. 2 1 Gyógyásza tilag elfogadható sók alatt olyan sókat értünk, amelyek megtiltják a szabad bázis biológiai aktivitását és tulajdonságait, és biológiai és egyéb szempontból megfelelőek. A fenti sókat szervetlen savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval —; vagy szerves savakkal — például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy szalicilsavval — képezhetjük. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, jelentése a fent megadott — egy D- vagy L-sorozatba tartozó, aminocsoportján adott esetben két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, védett amino-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranóz 1-halogén-származékával kondenzálunk, majd a kapott vegyület védőcsoportját ismert módon eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen bázissal végezzük. A glükozidálást célszerűen megfelelő szerves oldószerben — például kloroformban vagy metilén-kloridban — végezzük, katalizátor jelenlétében. Különösen jó eredményeket kapunk, ha oldható ezüstsó-katalizátort — például ezüst-trifluor-metánszulfonátot — és dehidratálószerként egy molekulaszűrőt használunk, —5°C és 25°C közötti hőmérséklet-tartományban. A reakcióidő változtatható, általában 1—8 óra elegendő a reakció lejátszódásához. A védőcsoport eltávolítására használt bázis előnyösen káliúm-hidroxid- vagy nátrium-hidroxid lehet. A reakcióidő 2 óra és 3 nap között változhat. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű nor-kolánsav-származékok és az adott esetben alkilezett amino-dezoxi-, amino-didezoxi- vagy amino-tridezoxi-hexopiranózok ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatok. Az (I) általános képletű aminoglükozid-szteroidok és gyógyászatiig elfogadható sóik specifikusan gátolják az ouabain (G-strofantin) kötődést, anélkül, hogy a (Na+-K+)-ATP-áz-aktivitást gátolnák, fenti hatásuk következtében gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, magas vérnyomás kezelésére. (I) általános képletű aminoglükozid-szteroidok ouabaint helyettesítő képességének vizsgálata a specifikus ouabain-kőtő (Na+-K+)-ATP-áz receptorokon, a (Na+-K+)-ATP-áz enzimaktivitás gátlása nélkül, in vitro 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
