199157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-szubsztituált androszta-1,4-dién-3-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199157 eiegyével szilikagélen kromatografáljuk, így 0,8 g tiszta 4-klór-6-metilén-androszta-l,4-diän-17ß-ol-3-ont kapunk. Elemanalízis a C20H25C12 képlet alapján: számított: C: 72,18, H: 7,52, Cl: 10,68%; mért: C: 72,35, H: 7,35, Cl: 10,58%. MS (m/z): 332. Ha a fenti eljárást a megfelelő 4,5-epoxi-származékból kiindulva és a megfelelő, gáz alakú hidrogén-halogenid alkalmazásával megismételjük, akkor az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 4-bróm-6-metilén-androszta-1,4-dién-17ß-oI-3-on, 4-fluor-6-metiIén-androszta-l,4-dién-176-ol-3-on. 3. példa 5,31 g (0,177 mól) paraformaldehid és 17,32 g (0,212 mól) dietil-amin-hidroklorid keverékét 200 ml izopentanolban egy Dean-Stark szeparátorral felszerelt lombikba, nitrogénatmoszférában visszafolyási hőmérsékleten (kb. 131°C) forraljuk. A szeparátorban a víz és izopentanol keverékéből kb. 60 ml gyűlik össze, ezt elöntjük. Ezután a lombikban a reakcióhőmérsékletet kb. 10—15°C-kal csökkentjük, a keverékhez 4,55 g boldenont (androszta-l,4-dién-176-ol-3-on) adunk, majd ismét visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és 15 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a keveréket 60 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd 30 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk (külső hőmérséklet: 80°C), míg kb. 80 ml szuszpenziót kapunk. Az anyalúgot elválasztjuk, a képződött csapadékot 2x10 ml hexánnal mossuk, majd 25 ml 70:30 arányú etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. A leszűrt, fehér csapadékot vákuumban, 40°C-on szárítjuk, így 1,55 g (0,0052 mól) 6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-ont kapunk, op.: 135—137°C. 4. példa 1 g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-diacetál és 0,93 g (2,7 mól) lß-metil-androszt-4-en-17ß-ol-3-on-17-acetät keverékét visszafolyasi hőmérsékleten 7 órán át, illetve addig forraljuk, míg a kiindulási anyag eltűnik. Ezután a szuszpenziót hűlni hagyjuk, majd erőteljes keverés közben addig adunk hozzá telített nátrium-karbonát-oldatot cseppenként, míg a vizes közeg meglúgosodik (kb. 1 óra). A szerves réteget elválasztjuk, vízzel semleges kémhatásúra mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után az olajos maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk, így 0,575 g tiszta lß-metil-6-metil6n-androszta-4-en-17ß-ol-3-on-17-acetátot kapunk. A kálium-bromiddal végzett infravörös spektroszkópia eredményei: 9 3100 (6=CH2), 1725 (17-acetoxi) 1680 (3- -oxo), 1630, 1660 cm'1 (A4 és 6 = CH2). Hasonló eljárással az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: lß-etil-6-metil0n-androszt-4-en-17ß-ol-3-on-acetát, lß-metil-6-etilid0n-androszt-4-en-17ß-oI-3-on-acetát és ^-etil-6-etilidén-androszt-4-en- 17ß-ol-3-on-acetát. 5. példa 5 g 6-metiten-androszt-4-en-17ß-ol-3-ont 200 ml metanolban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 17 ml 36%-os hidrogénperoxid és 9 ml 2%-os nátrium-hidroxid jéghideg elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 20 órán át 5°C-os hőmérsékleten állni hagyjuk, majd erőteljes keverés közben 1400 ml jeges vízbe öntjük, a kapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, így 4,2 g 4,5- -epoxi-6-metilén-androszta-176-ol-3-ont kapunk (a- és ß-epoxid keveréke, kitermelés: 80%). 3 g 4,5-epoxi-6-metilön-androszta-17ß-ol-3-ont és 1,7 g diklór-diciano-benzokinont 60 ml vízmentes dioxánban oldunk, és 15 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A lehűtött oldatot alumínium-oxidon át leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexán és etil-acetát elegyével szilikagélen kromatografáljuk, így 1,5 g tiszta 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-en-17ß-ol-3-ont kapunk. 6. példa 1,0 g 6-metiten-androszt-l,4-di0n-17ß-ol-3-ont 10 ml piridinben oldunk, és 5°C-on 1,08 ml propionil-kloriddal kezeljük. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és.etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 2n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket n-hexán és éter elegyéből átkristályosítva 0,95 g 6-metilén-androszt -1,4-dién-17ß-ol-3-on-17-propionätot kapunk, op.: 123—125°C. NMR ő (ppm): 0,88 (3H, s), 1,17 (6H, s+t), 2,35 (2H, m), 4,66 (1H, m), 5,02 (2H, m), 6,25 (2H, m), 7,09 (1H, d). A fenti eljárással a megfelelő szteroidokból kiindulva az alábbi vegyületek állíthatók elő: 6-metilön-androszt-l,4-di0n-17ß-ol-3-on-17--acetát, 6-metilén-androszt- 1,4-dién-l 7ß-ol-3-on-l 7-va- Ierát. 7. példa 1,2 g (4 mmól) 6-metilén-androszta-l,4- -di0n-17ß-ol-3-ont 40 ml piridinben oldunk, és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
