199157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-szubsztituált androszta-1,4-dién-3-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199157 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 12 A reakcióelegyet —15°C-ra hűtjük, és keverés közben 1,33 ml (20 mmól) klórszulfonsavat adunk hozzá, 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk. A vizes oldatot etil-éterrel mossuk, 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. 11 A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,95 g tiszta 6-metilén-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on-7-szulfátot kapunk. NMR 6 (ppm): 0,75 (3H, s), 1,05 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,85 (2H, m), 5,9 (1H, d), 3,97 (1H, dd), 6,82 (1H, d). 8. példa 1,89 g 6-metilén-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on-17-szulfátot 10 ml 0,5n etanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot acetonnal hígítjuk. Tíz perc elteltével a kapott nátriumsót leszűrjük, és etil-éterrel mossuk. Elemanalízis a C2oH25Na05S képlet alapján: számított: C: 60,00, H: 6,25, Na: 5,75, S: 8,00%; mért: C: 59,87, H: 6,31, Na: 5,7, S- 7 94% Olvadáspont: > 200°C (bomlással). 9. példa Egyenként 0,150 g tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon: Összetétel: (1000 db tablettára) 6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-on 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g-A 6-metilön-androszta-l,4-diön-17ß-ol-3- -ont elkeverjük a laktózzal és a kukoricakeményítő egyik felével, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml vízben szuszpendálunk, és az így kapott masszát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukátmérőjű szitán átszitáljuk, majd hozzáadjuk a megmaradt keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, gondosan összekeverjük, és tablettákká dolgozzuk fel. 10. példa Egyenként 0,200 g tömegű és 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon: Összetétel: (500 db kapszulára) 6-metilén-androszta-l,4-dién-17ß-ol-3-on 10 g 1aktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g. Ezt a keveréket egyenként 0,200 g tömegű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. 8 1) Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol 5 Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoil- vagy -S03H csoport, és gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 10 a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R, és R5 jelentése a fenti — dehidrogénezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, jelentése halogénatom, 15 R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R5 jelentése a fenti — valamely hidro-halogénező szerrel reagáltatunk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet — 20 ahol R, és R5 jelentése a fenti — egy R’2CHO általános képletű aldehiddel — ahol R\ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoport — és egy (VI) általános képletű aminnal vagy sójával — ahol a két R„ cso-25 port jelentése azonos vagy különböző 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — reagáltatunk, és kívánt esetben i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R5 jelentése hidrogénatom, olyan 30 (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melynél R5 jelentése 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél Rs jelentése hidrogénatom, 35 olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melynél Rs jelentése -S03H csoport, és iii) az a)-c) és i)-ii) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható, bázissal 40 képzett sóvá alakítjuk. 2) Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R5 jelentése hidrogénatom, vagy olyan acil-4g csoport, mely ecetsavból, propionsavból, valeriánsavból származik — vagy -S03H csoport és gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 50 a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3) Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-meti- Ién-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási 55 anyagként 6-metil0n-androszt-4-en-17ß-ol-3- -ont alkalmazunk. 4) Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-klór-6-metilön-androszta-l,4-diön-17ß-pl-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-en-17ß-olt alkalmazunk. 5) Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-meti- 10n-androszta-l,4-di0n-17ß-ol-3-on-17-propionát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-metiIén-androszta-l,4- -di0n-17ß-ol-3-ont alkalmazunk.
