199157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-szubsztituált androszta-1,4-dién-3-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199157 A táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 6-metilén-androszta-l,4-dién-17p-ol-3-on az androgén receptorral szemben igen nagy affinitást mutat: hatása a fent említett, megfelelő 17-keto-származék hatásának 76-szorosa. Aromatáz inhibeáló hatásuknál fogva, melynek révén képesek az ösztrogénszint csökkentésére, az új vegyületek jól használhatók különböző hormonfüggő betegségek — így pl. a mell-, méhbelhártya-, petefészek- és hasnyálmirigyrák, a ginekomastia, a jóindulatú emlődaganatok, a méhnyálkahártya-gyulladás, a policísztás petefészekgyulladás és az idő előtti pubertás — kezelésében és megelőzésében. A peteérést és a pete beágyazódását gátló hatásuknál fogva az új vegyületek fogamzásgátlóként, valamint az oligospermiával kapcsolatos férfi terméktelenség kezelésére is alkalmazhatók. Magas terápiás indexük révén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. Ha például egerekben mérjük e vegyületek akut toxicitását (LD50) oly módon, hogy egyszerűen feljegyezzük a növekvő dózisokat, és a toxicitást a kezelés utáni hetedik napon mérjük, akkor azt tapasztaljuk, hogy a kapott érték elhanyagolható. A vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítményeket sokféle dózisformában lehet beadni, például orálisan tabletták, kapszulák, cukorvagy filmbevonatú drazsék, folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában; rektálisan végbélkúpok alakjában; továbbá parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy pedig intravénás vagy infúzió alakjában. Az alkalmazandó dózis függ a beteg életkorától, testsúlyától, állapotától és a beadás módjától, például felnőtt embernek orálisan, naponta 1—5-ször beadva az egyszeri dózis kb. 10 mg-tól kb. 200—400 mg-ig terjedhet. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények előállítása, melyek a talá mány szerinti eljárással előállított vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal együttesen tartalmazzák A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában hagyományos módszerekkel állítjuk elő és valamilyen, gyógyászatilag elfogadható formában adjuk be a betegnek. A szilárd, orális beadásra szánt készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak hígítószereket, mint például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsokat (csúsztatószerek), mint például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnéziumvagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikolok; kötőanyagokat, mint például keményítők, arabmézga, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirroli- 6 7 don); dezintegráló (szétesést megkönnyítő) szereket, mint például keményítő, algínsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgő keverékeket, színezékeket, édesítőszereket, nedvesítőszereket, mint például lecitin, poliszorbátok, laurilszulfátok, és általában nem toxikus, gyógyászati szempontból inaktív anyagokat. Ezek a készítmények ismert módokon — például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonással — állíthatók elő. Az orális beadásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok hordozóanyagként tartalmazhatnak például szacharózt, vagy glicerinnel és/vagy mannittal és vagy szorbittal kevert szacharózt. Az intramuszkuláris injekciók alakjában alkalmazott szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, mint például propilénglikolt, és kívánt esetben megfejelő menyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekciók vagy infúziók alakjában alkalmazott oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet vagy előnyösen steril vizes, izotóniás sóoldatot. A végbélkúpok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, poli (etilén-gîikoî) t, poli (oxi-etilén) t, felületaktív szorbitos zsírsavésztereket vagy lecitint. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 0,50 g 6-metil0n-androszta-4-en-17ß-ol-3- -on és 0,57 g diklór-diciano-benzokinon keverékét 20 ml vízmentes dioxánban kb. 15 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A diklór-diciano-benzokinon-szuszpenzió eltávolítására a keveréket alumínium-oxidon át leszűrjük, majd az oldószer elpárologtatósa után a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket n-hexán és dietil-éter 20:80 arányú elegyével szilikagélen kromatografáljuk, így 0,25 g tiszta 6-metilén-androszta-l,4-di0n-17ß-ol-3-ont kapunk, op.: 135— 136°C. Kmax = 247 mp (e 13,750). Elemanalízis a C2oH2402 képlet alapján: számított: C: 80,49, H: 8,68%; mért: C: 80,01, H: 8,95%. 2. példa 1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszta-l-én-17ß-ol-3-ont 10 ml jégecetben oldunk, és szobahőmérsékleten 30 percen át sósavgázzal kezeljük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet dtetil-éterrel mossuk, majd hexán és etil-acetát 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
