199157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-szubsztituált androszta-1,4-dién-3-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199157 letii aldehiddel, ahol R’2 jelentése 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, és egy (VI) általános képletű aminnal — ahol a két R„ csoport lehet azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül valamely 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — reagáltatunk, és kívánt esetben i) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R5 jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, melynél R5 jelentése 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R5 jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, melynél Rs jelentése -S03H csoport, és iii) a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület dehidrogénezését végrehajthatjuk valamely alkalmas dehidrogénezőszerrel, például diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ), szelén-dioxiddal vagy kloranillal. A kezelést előnyösen DDQ-val, valamely inert oldószerben, például dioxánban, benzolban, toluolban vagy diklór-metánban, kb. 40 és kb. 120°C közötti hőmérsékleten, kb. 12 és kb. 72 óra közötti időn át végezzük. A (III) vegyület hidro-halogénezésére alkalmazhatunk valamely hidrogén-halogenidet vagy trihalo-boránt. A (III) általános képletű vegyület és a hidrogén-halogenid vagy trihalo-borán közötti reakciót ismert módszerekkel hajthatjuk végre, lásd például Camerio és munkatársai (1956, II Farmaco, 11, 586), valamint A. Bowers és munkatársai (1958, Tetrahedron 3, 14) módszerét. Ha hidrogén-halogenidként sósavat vagy hidrogén-bromidot alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen ecetsavban vagy etanolban, kb. 0° és kb. 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha trihalo-boránt, például bór-trifluoridot alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, például dietil-éterben, benzolban vagy diklór-metánban, kb. —30 és kb. 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületben az Ra kis szénatomszámú alkilcsoport lehet, például 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etil-, még előnyösebben metilcsoport. A (VI) általános képletű vegyület sója lehet például valamely szervetlen savval — előnyösen valamely hidrogén-halogenid-savval, még előnyösebben sósavval — képzett só. A (IV) általános képletű vegyületnek valamely formaldehid-forrással vagy egy R’2CHO általános képletű aldehiddel és a (VI) általános képletű vegyület valamely sójával végbemenő reakcióját előnyösen valamely magas forráspontú alkoholban, például izopentanolban, kb. 130°C-on vagy annál 4 3 magasabb hőmérsékleten, 3 órától kb. 1 napig terjedő idő alatt hajtjuk végre. Egy előnyös megvalósításban a formaldehid-forrást, vagyis az R’2CHO általános képletű-aldehidéi először (VI) általános képletű vegyület sójával reagáltatjuk, majd az így kapott Mannich-sóhoz hozzáadjuk a (IV) általános képletű vegyületet. Azt találtuk, hogy számos (I) általános képletű vegyület ismert módszerekkel átalakítható egy másik (I) általános képletű vegyületté. Valamely szabad hidroxicsoport észterezésével olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R5 jelentése acilcsoport. Ezt a műveletet is az ismert módszerek egyikével végezhetjük, például egy alkalmas acilezőszerrel — mely lehet például egy alkalmas sav reakcióképes származéka, például anhidridje vagy halogenidje, előnyösen kloridja — egy bázisos reagens, előnyösen valamely szerves bázis, például piridin jelenlétében. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 100°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Kívánt esetben a reakcióképes funkciós csoportokat alkalmas védőreagensekkel védhetjük, melyek a reakció lezajlása után a kémiai irodalomból ismert módszerekkel eltávolíthatók. Ugyancsak ismert és kézenfekvő módszereket alkalmazhatunk arra, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítsunk. Egy (II) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyületből kiindulva ismert módszerekkel, például a K. Annen által leírt (1982. Synthesis, 34) módszerrel állíthatunk elő. A (VII) általános képletű vegyületet előnyösen szubsztituálatlan vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált formaldehid-dietil-acetállal, kloroformban, visszafolyási körülmények között, foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében reagáltatjuk. Ugyanezt a reakciót végrehajthatjuk más inert oldószerekben, mint például 1,2-diklór-etán, dietil-éter vagy dioxán, továbbá más alkalmas kondenzálószerek — mint például foszfor-pentoxid vagy p-toluol-szulfonsav — jelenlétében is. A (III) általános képletű vegyületeket ismert — például az 1. reakcióvázlaton látható — módon állíthatjuk elő. Egy (VIII) általános képletű vegyület előállítására a (II) általános képletű vegyület epoxidálását úgy végezzük, hogy a vegyületet metanolos alkálifém-hidroxid — előnyösen kálium- vagy nátrium-hidroxid — oldatban kb. 0°C és kb. 25°C közötti hőmérsékleten kb. 2 órától kb. néhány napig terjedő időn át valamely alkalmas oxidálószerrel, előnyösen tömény — például 36%-os — hidrogén-peroxiddal kezeljük. A (III) általános képletű vegyület előállítására a (VIII) általános képletű vegyület dehidrogénezését úgy végezzük, hogy a H.J. Ringold és mun-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
