199157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-szubsztituált androszta-1,4-dién-3-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199157 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 17-szubsztituált androszta-1,4- -dién-származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az alap- és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az aromás androgéri-metabolitok (anyagcsere-származékok), vagyis az ösztrogének azok a hormonok, melyek szerepet játszanak bizonyos hormon-függő rákok — mint például mell-, méhbelhártya- és petefészek-karcinómák — kifejlődésében. Az ösztrogén hormonok a jóindulatú prosztata-hiperptázia kórfejlődését is befolyásolják. Az endogén ösztrogének végső soron vagy androszten-dionból vagy pedig tesztoszteronból, mint közvetlen prekurzorból képződnek. A legfontosabb reakció a szteroid A gyűrű aromatizálása, amit az aromatáz enzim segítségével hajtunk végre. Minthogy az aromatizálás különleges reakció és az ösztrogének bioszintézisének utolsó lépése, könnyen belátható, hogy ha az aromatáz enzimet hatásosan inhibeáljuk olyan vegyületekkel, melyek képesek beavatkozni az aromatizálási lépésekben, akkor ily módon szabályozhatjuk a vérkeringésben jelenlévő ösztrogének menynyiségét, a szaporodás ösztrogéntól függő folyamatait, valamint az ösztrogéntől függő daganatokat. Ismert szteroid anyagok, melyeket az irodalomban, mint aromatáz inhibitor hatásúakat említenek, például a A'-tesztolokaton (2 774 120 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 4-hidroxi-androszt-4- -en-3, 17-dion és észterei (lásd például a 4 235 893 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a 10-(l,2-propadienil)-ösztr-4-en-3, 17-dion (4 289'762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 10-(2-propinil)-ösztr-4-en-3, 17-dion [(J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981)] és a 4 322 416 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 19-tioandroszten származékai 187.149 sz. magyar szabadalom az androszta-4,6-dien-3, 17-dion és az androszta-1,4,6-trien-3,17-dion (2 100 601 sz. nagy-britanniai szabadalom), valamint az androszta-l,4-dien-3, 17-dion [Cancer Res. (Suppl.) 42,3327 (1982)]. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatásosan inhibeálják az ösztrogén bioszintézisét oly módon, hogy gátolják azt az aromatizációs reakciót, melynek során az adrogének ösztrogénekké alakulnak át. Ezen túlmenően az új vegyületeknek van egy olyan androgén-hatása, mely a gonadotropin-kiválasztás csökkentése révén fokozhatja az ösztrogén-szintézisre gyakorolt inhibiciót. A klimax előtti állapotban az aromatáz szintézisét lényegében a gonadotropinok szabályozzák, így a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kétféleképpen is csök1 kenthetik az ösztrogének mennyiségét: az aromatáz-hatás inhibeálása (aromatáz inhibeáló hatás) és az aromatáz-szintézis inhibeálása (gonadotropin elleni hatás) útján. A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy -S03H csoport, és bázisokkal képzett sóik előállítása. Ha Rs valamely acilcsoport, akkor a savmaradék előnyösen valamely sav — például ecetsav, propionsav, valeriánsav — savmaradéka vagy -SO3H- csoport jelentésű. Mint mondottuk, a találmány oltalmi köre az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóinak előállítására is kiterjed. Előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületnek azon sói, amelyekben R5 valamely polibázisos — előnyösen dibázisú — gyógyászatiig elfogadható bázisokat tartalmazó sav savmaradéka. A bázisok lehetnek szervetlenek, például alkálifémek — mint nátrium- vagy kálium-, vagy alkáliföldfémek — mint kalcium vagy magnézium — hidroxidja, vagy pedig szerves bázisok, például alkil-aminok — mint metil-amin vagy trietil-ammin —, aralkil-aminok — mint benzil-amin, dibenzil-amin, étvágy ß-fenil-etil-amin —, vagy heterogyűrűs aminok, mint például piperidin, 1-metil-piperidin, piperazin vagy morfolin. A leírásban szereplő képletekben a megvastagított vonalak (*»•) azt mutatják, hogy a szubsztituens ß-konfiguräciojü, tehát a gyűrű síkja felett található, a hullámos vonalak (">■) pedig azt jelzik, hogy az adott csoport mind a-, mind pedig ß-konfiguräcioban előfordulhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R, jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R5 jelentése hidrogénatom, vagy valamely acilcsoport, mely ecetsavból, propionsavból, valeriánsavból származik, vagy -S03H-csoport — valamint gyógyászatiig elfogadható, bázissal képzett sóik. A találmány szerinti eljárás az alábbi lépésekből áll: a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R, és R5 jelentése a fenti — dehidrogénezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, jelentése halogénatom és R5 jelentése pedig a fenti, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R, és R5 jelentése a fenti — valamely hidro-halogénező szerrel reagáltatunk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R, és R5 jelentése a fenti — egy formaldehid-forrással, előnyösen paraformaldehiddel vagy valamely R’2CHO általános kép-2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
