199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 zin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Op. 200—203°C (2 g/ példa). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2,31 g terc-butil-p-(cianometil)-feni!-akrilát (2 g/ példa), 6,28 g tömény, vizes ammónium-hidroxid és 0,46 g alumínium-oxidra felvitt 5%-os ródium-katalizátor 50 ml abszolút etanollal készített elegyét 300 kPa nyomáson és szobahőmérsékleten 22 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután újabb 0,46 g alumínium-oxidra felvitt ródiumot adunk az elegyhez és a hidrogénezést további 6 órán át folytatjuk. A reakció elegyet szűrjük, a katalizátort etanollal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk az oldatba 10 percig, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és így p-(2-terc-butoxikarbonil-etil)-2-fenetil-amin-hidrokloridot kapunk, amelyet ezután szabad bázissá alakítunk. 4,0 g 2-klór-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid és 14,0 g p-(2-terc-butoxikarbonil-eti!)-2-fenetil-amin elegyét 130°C-on melegítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet diklór-metánban oldjuk és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk és így 2-[p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil) -2-fenetil-amino] -2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’- (N-etil)-karboxamidot kapunk. Op. 180°C. 5. példa 12 mg 2ß-(2- [p- (2-terc-butoxikarbonil-etil)-2-fenetil-amino] -9-adenil)-3-alfa-hidroxi-2,3- -dihidrofurán-5-N-etil-karboxamid 1,5 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 10 mg szénre felvitt 5%-os ródium-katalizátort és az oldatot szobahőmérsékleten és 300 kPa nyomáson 30 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és az oldatot szárazra pároljuk, ily módon izomerelegyet kapunk, amely 2-[p-(2-karboxi-etil)-2-fenetil-amino] -3’-dezoxi-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot foglal magában. NMR (CD3OD): 8,0 (s, 1H), 5,93 (d, 1H). A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 6 mg nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió alakjában) hozzáadunk 20 mg 2- [p- (2-terc-butoxi-karbonil-etil) -2-fenetil-amino] - 2’,3’-0-izopropilidén - adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid 25 ml vízmentes izopropanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 70°C-on melegítjük 6 óra hosszat és lehűtjük. Ezután 0,5 ml 6-os pH-jú puffer-oldatot adunk az elegyhez és szárazra pároljuk. A keletkező terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 10%-os diklór-metános metanollal végezzük. Ily módon 10 17 2ß-{2- [p-(2-terc-butoxi-Karbonil-etil)-2-fenetil-amino] -9-adenil]-3-alfa-hidroxi-dihidrofurán-5-N-etil-karboxamidot kapunk olaj alakjában. NMR (CD3OD): 7,82 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,52 (t, 1H). 6. példa 2- |p-(2-karboxietil) -2-fenetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot visszafolyatás közben abszolút etanollal kezelünk katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében és ily módon 2-[p-(2 - etoxi-karbonil-etil)-2- -fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamidot kapunk. IR (KBr): 1650 (C=0), 1730 (C=0), 3330 (N-H) cm'1. 7. példa a) Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó, 10.000 darab tabletta készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: 2- (2-íenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid 100,00 g laktóz 2400,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g ionmentesített víz szükséges mennyiség Módszer Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forrásban lévő oldatához. A képződött pasztát a porokhoz adjuk, amelyeket granulálunk, szükség esetén további víz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át szárítjuk 35°C-on, 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és tablettákat sajtolunk belőle, amelyhez konkáv formát használunk, amely a felső felén osztórovátkával van ellátva. b) 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: 2- [p- (2-karboxietil) -2-fenetil-amino]-adenozin-5’-(N-etil)-18-karboxamid-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Módszer Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot megfelelő keverőbe visszük és először a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel együtt addig keverjük, ameddig homogén elegyet nem kapunk. Ezután 2-es számú keményzselatin kapszulákba töltünk 300—300 mg ily módon előállított elegyet valamely megfelelő kapszulatöltő gép segítségével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
