199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 3. példa A következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben R3 hidroxicso-15 port, lényegében az előzőekben leírt módsz rekkel állíthatjuk elő. 16 Vegyület NRR1 R* a/ b / c/ d / e/ 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-[l] --benzotiopiran-3-il-amino CH2CH3 indalil-amino CH2CH3 1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil-amino CH2CH3 3.4- dihidro-2H-[l]-benzopiran-3-il-amino CH2CH3 NH-CH2CH2-p-C eH4-OCH2CON/C2H5/2 CH2 CH3 •f/ 2,2-difenil-etil-amino CH2CH3 g/ 2-/2-piridil/-etil-amino CH2CH3 h/ 2-/2-tienil/-etil-amino CH2CH3 i/ /9-9H-fluorenil/-raetil-amino CH2CH3 j/ N-metil-2-/2-piridil/-etil-amino CH2CH3 k/ N-metil-2-/2-tienil/-etil-amino CH2CH3 1/ 2-/2-piridil/-propil-amino CH2CH3 1655 (C=0) 1650 (C=0) 1655 (C=0) 1655 (C=0) 1650 (C=0) 3330 (N-H) 3330 (N-H) 3325 (N-H) 3330 (N-H) 3330 (N-H) Az a) vegyület előállításánál alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 30,6 g m-metoxi-benzoltiol, 54,4 g 45%-os kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített és hűtött elegyéhez hozzáadunk 36,0 g alfa-(bróm-metil)-akrilsavat 25 ml dimetit-szulfoxidban oldva olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérsékletet 50—55°C-on tartsuk. A reakcióelegyet 1 óra múlva vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Megsavanyítás után a terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon alfa-/3-metoxi-benzoltio-metil-akrilsavat kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 570 ml o-diklór-benzolban és 7,2 g trietil-aminban, majd az oldatot 200°C-on melegítjük 5 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, a terméket nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ily módon 3,4-dihidro-5-metoxi-2H- [1] -benzotiopirán-3-karbonsavat és 3,4- -dihidro-7-metoxi-2H- [ 1 ] -benzotiopirán-3-karbonsavat kapunk. Ezeknek a savaknak az elegyét feloldjuk 500 ml terc-butil-alkoholban és az oldatot 17 g trietil-aminnal, valamint 36 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. Az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a mara- 35 dékot éterben oldjuk. Az oldatot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 1 normál hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 kg szilikagé- 40 len kromatografáljuk. Az eluálást 1:4 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H- [1]-benzotiopirán-3-amint és N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-7-metoxi - 2H- [1] -benzotiopirán-3-amint kapunk. 10 g N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5- -metoxi-2H-[1]-benzotiopirán-3-amin 30 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az 50 oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk 55 így 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-[1]-benzopirán-3-amint kapunk olaj alakjában. 4. példa 2,70 g 2-[p-(2-terc-butoxikarbonil-etiI)-2-fenetil-amino] -2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid és 45 ml 1 normái hidrogénklorid-oldat elegyét 65°C-on melegítjük 1 'óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a keletkező csapadékot összegyűjtjük, először jeges vízzel és utána etil-acetát/éter-eleggyel mossuk. Ily módon 2- 65 - [p-(2-karboxi-etil)-2-fenetil-amino] -adeno-9
