199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199155

palládium-katalizátor felett hidrogénezzük 3 napig 300 kPa hidrogénnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-fenil-acetonitrilt kapunk. Ebből az anyagból 2,8 g mennyiséget feloldunk 90 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében és az oldathoz hozzáadunk 6,2 g kobalt-kloridot 90 ml vízben oldva, majd 2,1 g nátrium-bórhidridet kis adagokban. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig kromatografáljuk szilikagélen. Az eluálást 7,5%-os ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük és így p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-2-fenetil-amint kapunk olaj alakjában.

h) 2- [p-(2-karboxi-etenil)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 178—181°C.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy terc-butil.-p- (cianometil )-fenil-akrilátot (amelyet a 2 g) példa szerint állítunk elő p- (terc-butoxi-karbonil-etenil) -2-fenetil-aminná redukálunk nátrium-bórhidriddel és kobalt-kloriddal a g) pontnál leírt módon.

i) 2- [p-(karboxi-metoxi)-2-fenetil-amino] - -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 137—141 °C;

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

3 g p-hidroxi-fenil-acetonitril, 3,6 ml terc-butil-brómacetát, 6,5 g kálium-karbonát 45ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon p-(terc-butoxi-karbonil-metoxi) -fenil-acetonitrilt kapunk, amelyet p-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-2-fenetil-aminná redukálunk nátrium-bórhidrid) kobalt-klorid-eleggyel a g) pontban leírt módon.

j) 2-(S-2-fenil-propil-amino)-adenozin --5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 117— 121°C;

amelyet a balraforgató (S)-2-feniI-propil-aminból állítunk elő a J. Med. Chem. 17, 717 (1974) irodalomban ismertetett módon:

k) 2- (N-metil-2-fenetiI-amino) -adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid-hidroklorid, Op.

115—119°C;

amelyet N-metil-fenil-etil-aminból állítunk elő;

1 ) 2- (p-karboxi-metil-2-fenetil-amino) -adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid-hidroklorid, Op. 140— 145°C.

Az 1) vegyület előállításához alkalmazott amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

20 g p-bróm-fenil-ecetsav, 30 ml éter, 1 ml kénsav és 35 ml izobutilén elegyét lezárt edény- 8

13

ben 24 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert vákuumbaji eltávolítjuk. Ily módon a terc-butil-észtert kapjuk olaj alakjában. Ezután 9,6 g kapott anyagot 6,1 g N-vinil-ftalimiddel, 160 mg palládium-acetáttal, 800 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 100 ml acetonitrillel és 8 ml diizopropil-etil-aminnal együtt visszafolyatás közben melegítünk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a keletkező csapadékot összegyűjtjük és metanol/diklór-metán-elegyből átkristályosítjuk. A keletkező szilárd anyagot -hidrogénezzük 400 kPa nyomáson 2 g szénre felvitt 10%-os palládium-katalizátor felett 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében 16 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml hidrazin-hidráttal és 20 ml etanollal együtt visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 5%-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5%-os ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük és így p-(terc-butoxi-karbonil-metil) -2-fenetil-amint kapunk olaj alakjában.

m) 2- [p-(dimetil-aminokarbonil-metil)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil )-karboxamid.IR (KBr): 1640 (C=0), 1650 (C=0), 3325 (N-H) cm'1.

Az amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

6 g p-bróm-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal és 5 ml oxalil-kloridda! készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot fölös mennyiségű dimetil-aminnal kezeljük szobahőmérsékleten. Ezt követően 1 óra múlva a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon p-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamidot kapunk olaj alakjában, amelyet p-(dimetil-aminokarbonil-metil)-2-fenetil-aminná alakítunk az 1) pontban a kiindulási anyag előállítására leírt módon.

n) 2- (2-ciklohexil-etil-amino) -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 154— 157°C;

o) 2- (2-ciklopentil-etil-amino) -adenozin-5’-(N-etil )-karboxamid;

p) 2-(N-metil-2-ciklohexil-etil-amino)-adenozin-5’-(N-etil )-karboxamid;

q) 2- (p-karboxi-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid. IR (KBr): 1650 (C=0), 1675 (C=0), 3330 cm“1 (N-H).

Az amin kiindulási anyagot az 1) pontban leírt módon állítjuk elő p-bróm-benzoesavból.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65