199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199J 55 sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffer-anyagokat. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat is. Ezeket a készítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állítjuk elő és körülbelül 0,1—75%, előnyösen körülbelül 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. A transzdermális (bőrön át történő) alkalmazásra megfelelő készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal együtt. Előnyös vivőanyagok a felszívódó, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyen elősegítik az átjutást a kezelt beteg bőrén. Jellegzetes transzdermális készítmények a pólya formájú eszközök, amelyek egy hátlapot, a hatóanyagot tartalmazó tartót, adott esetben vivőanyagokkal, adott esetben sebességszabályozó gátat a hatóanyagnak a bőrre való juttatására, szabályozott és előre meghatározott mennyiségben és előre meghatározott nyújtott időtartam alatt, továbbá olyan eszközt foglalnak magukban, amely a pólyát a bőrhöz rögzíti. A találmány kiterjed az adenozin-2 receptor stimuláló tulajdonságokkal rendelkező vegyületeknek és az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az alkalmazására is emlősöknél a szelektív adenozin receptor stimulálásáért felelős rendellenességek, különösen pszichózisos állapotok (például a skizofrénia) és a szív- és érrendszeri zavarok (például a magas vérnyomás és a trombózis) menszüntetése, illetve gyógyítása érdekében. A szív- és érrendszeri zavarok, például amelyek felelősek az adenozin-2 receptor stimulációért, például a magas vérnyomás, kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be a betegnek az előzőekben említett gyógyszerkészítmények formájában. A beadásra kerülő hatóanyagok mennyisége függ a melegvérű (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától és állapotától, valamint a beadás módjától. Valamennyi egységadag körülbelül 50— 70 kg súlyú emlős esetében körülbelül 5 mg és 100 mg hatóanyagmennyiség között változik. A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak és a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban bemutatottakra. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Amennyiben másként nem jelöljük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen 2 kPa és 13 kPa között, végezzük. A végtermék szerkezetét, valamint a közbenső termékek és a kiindulási vegyületek szerkezetét, analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiai adatokkal erősítjük meg és bizonyítjuk,így tömegspektroszkópiás (MS), infravörös spektroszkópiás (IR) és mágneses magrezonanciás vizsgálatokkal. 11 Az adenin- vagy a puringyürü rendszer helyzeteinek a számozását a szakterületen szokásos módon alkalmazzuk (például Merck Index, 10. kiadás). 1. példa 1,15 g 2- (2-fenetil-amino)-2’,3’-0-izopropi- Iidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid és 25 ml 1 normál hidrogénklorid elegyét 65°C-on melegítjük 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet semlegesítjük és a terméket etil-acetátta! extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig éterrel trituráljuk. Ily módon 2-(2-fenetil-amino)-adenozin-5’- (N-etil)-karboxamidot kapunk. Op. 115— U8°C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 1,04 g 2-klór-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot (4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírás) és 8 g 2-fenetil-amint összekeverünk és az elegyet 130°C-on melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, a feleslegben lévő 2-fenetil-amint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5%-os diklór-metános metanollal végezzük. Ily módon 2- (2-íenetil-amino) -2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’- (N-etil) -karboxamidot kapunk. 2. példa Hasonlóan az 1. példában leírtakhoz állítjuk elő a következő vegyületeket is: a) 2- (2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-ciklopropil)-karboxamid, Op. 115—118°C; b) 2- (p-metoxi-2-fenetil-amino) -adenozin-5’-(N-etii)-karboxamid, Op. 110—115°C; c) 2-(p-klór-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 110—115°C; d) 2-(2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-metil)-karboxamid, Op. 188—190°C; e) 2- (2-fenetiI-amino)-adenozin-5’-(N-2- -hidroxi-etil)-karboxamid, Op. 157—160°C; f) 2-(p-fluor-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 108—112°C; g) 2- [p- (2-karboxi-etiI) -2-fenetil-aminoj - -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 197— 202; hidrokloridsó, Op. 200—203C1C; trimetil-amin-só, Op. 100°C; nátriumsó, Op. 160— 165°C. Az amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5 g p-bróm-fenil-acetonitril, 4,6 ml terc-butil-akrilát, 57 mg palládium-diacetát, 310 mg tri-o-tolil-foszfin és 12 ml trietil-amin elegyét visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd 10%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon terc-butil-p-(cianometil)-fenil-akrilátot kapunk. Ezt az anyagot etanolban oldjuk és 1,1 g szénre felvitt 10%-os 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
