199155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adenozin-5'-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199155 körben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleten, légköri vagy légkörinél nagyobb nyomáson. A találmány kiterjed továbbá az eljárás minden olyan változatára, amelyben valamely közbenső terméket, amely az eljárás bármely lépésében kapható, kiindulási anyagként használunk és a még hátralevő lépéseket elvégezzük, vagy amelyben a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk. Amennyiben kívánatos, a fenti eljárásokat úgy vitelezzük ki, hogy először megvédünk megfelelő módon bármely reakcióképes, funkciós csoportot, ahogy azt már leírtuk. Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk, amelyek az előzőekben említett előnyös vegyületeket adják a reakciók eredményeként. A találmány kiterjed az új kiindulási anyagokra és ezek előállítására alkalmas módszerekre is. A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek izomerek formájában, például diasztereomerek alakjában, optikai izomerekként (antipodókként), racemátokként vagy ezek elegyeiként létezhetnek. Abban az esetben, ha- a fenti vegyületek vagy közbenső termékek diasztereomer elegyeit kapjuk, akkor ezeket az egyes racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét ismert módszerekkel, például frakcionált desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiás úton. Az (I) általános képlető vegyületek vagy a bázikus közbenső termékek bármely racém termékeit optikai antipódokká rezolválhatjuk, például azok diasztereomer sóinak a szétválasztásával, például a d- vagy 1-(tartarát-, dibenzoil-tartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával. Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívabb antipódjait izoláljuk. Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szabad formában vagy só alakjában kapjuk. Bármely keletkező szabad bázist például valamely megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény segítségével, vagy a keletkező sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk át, például erős bázisok, így fémvagy ammónium-hidroxid, vagy bármely bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény felhasználásával. Ezek és más sók, például a pikrátok szintén felhasználhatók a kapott bázisok tisztítására; a bázisokat ezután először sókká alakítjuk. A szabad vegyületek 9 és a só formájában lévő vegyületek közötti szoros kapcsolat figyelembe vételével a szabad vegyületeken ilyen értelemben a megfelelő sókat is érteni kell a lehetséges vagy megfelelő körülmények között. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is létezhetnek vagy magukba zárhatnak más oldószereket is, amelyeket a kristályosításhoz használtunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítmény, mégpedig olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szelektív adenozin-2 receptor stimuláló hatással rendelkeznek. Ezek a gyógyszerkészítmények felhasználhatók például pszichotikus állapotok, így a skizofrénia, és a szív- és érrendszeri rendellenességek, így a magas vérnyomás, trombózis és az atheroszklerózis gyógyítására. A gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra emlősöknek, ide számítva az embert is, olyan betegségek kezelésére, amelyek felelősek az adeiiozin-2 receptor stimulálására, ahogy az előzőekben megadtuk, így a magas vérnyomás gyógyítására. A gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak (I) általános képletnek megfelelő adenozin-2 receptor stimuláló hatású anyagot általában egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyszerkészítményébe visszük be, amelyek e vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák töltőanyagokkal vagy olyan vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális alkalmazásra. Előnyösek a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbittollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; bj.csúsztató anyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal; tabletták számára még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyaggal, például keményítőféleségekkel, agarral, alginsavval vagy ennek sójával, vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színező, illatosító vagy édesítő anyagokkal keverve. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok előnyösen zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból készülnek. A készítmények sterilizálhatok és/ /vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, oldást segítő anyagokat, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
