199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 lyokat ad. Két ór^n keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a fehér kristályokat szűrjük. így 3,9 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR spektrum alapján a kapott termék megegyezik a kívánt szerkezettel. Analitikai célra 3,9 g terméket tovább tisztítunk, ebből a célból 15 ml forró metanolban sztjszpendáljuk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. így 2,9 g finom fehér tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 273—274°C. ‘HNMR (d6DMSO) Ô 1.03 (s, 3H, izopropilidin CH3), 1,56 (s, 3H izopropilidin CH3), 1,80 (s, 3H, C-5 CH3), 3.7—4.3 (m, 3H, C-4’ és C- 5’H), 4,56 (m, 1H, C-3’H), 5,60 (dd, J=5.6 és 5.0, 1H, C-2’H), 6.04 (d, J=5.6, 1H, C-l’H), 7,68 (s, 1H, C-6H). 13. példa l-(3’,5’-Di-0-Acetil-2’-br0m-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timin (II) 2,6 g (9,3 mmól) 12. példa szerint előállított és tisztított l-(2,2’-anhidro-3’,5’-0-izopropilidén-p-D-xilofuranozil)-timint 25 ml ecetsav és 2,5 ml (33,8 mmól) acetil-bromid elegyében 100°C hőmérsékleten keverjük. 45 perc elteltével a vörös oldatot bepárolva 4,3 g vörös üvegszerű anyagot kapunk. A terméket 100 g szilikagélen (0,2—0,07 mm) etil-acetát/kloroform 1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,4 g (90%) cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában. ‘HNMR (CDC13), 6 1.96 (bs, 3H, C-5 CH3), 2.06 (s, 3H, OCOCH3), 2.14 (s,3H, OCOCH3), 5.3 (m, 3H, C-4’ és C-5’H), 4.78 (m, 1H, C-3’H), 5.40 (dd, J=2.4 és 4.0, 1H, C-2’H), 6,21 (d, J=2.4, 1H, C-l’H), 7.35 (bs, 1H, C-6H), 9.93 (bs, 1H, N-H). 14. példa l-(3’,5’-Di-0-Acetil-2’-dezoxirß-D-xilofuranozil)-timin (I) 0,5 g (1,23 mmól) 13. példa szerint előállított és kromatográfiásan tisztított l-(3’,5’-di-0-acetil-2’-bröm-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-.timint 8 ml 50 tömeg%-os vizes metanolban 0,3 g nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében 0,2 g 5% palládium/bárium-szulfáton normál hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. 30 perc elteltével az intenzíven kevert oldat mintegy 50 cm3 hidrogéngázt adszorbeál. Kromatográfiás vizsgálatokkal két új termék mutatható ki, a reakcióelegy kiindulási anyagot nem tartalmaz. Szűrés és bepárlás után a maradékot 7 ml vízben oldjuk, háromszor 7 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,32 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nyers szirup formájában. A nyers szirup NMR spektrum alapján mintegy 70% cím szerinti vegyületet tartalmaz. 'HNMR (CDC13) 6 1.98 (bs, 3H, C-5 CH3), 2.10 (s, 3H, OCOCH3), 2.12 (s, 3H, OCOCH3), 11 2.6—3.2, (m, 2H, C-2’H), 4.1—4.6 (m, 3H, C-4’és C-5’H), 5.47 (m, 1H, C-3’H), 6.28 (dd, J=7.8 és 3.4, 1H, C-l’H), 7,48 (bs, 1H, C-6H), 9.28 (bs, 1H, NH). 15. példa l-(5’-0-Benzoil-2’-br0m-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timin 3.8 g (7,2 mmól) 10. példa szerint előállított 1 - (3’,5’-di-0-benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timint 1,82 g (26,2 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid és 2,14 g (26 mmól) nátrium-acetát 30 ml piridinben felvett oldatával keverünk 40°C hőmérsékleten 19 órán keresztül. A reakcióelegyet lassan jégre öntjük, 200 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk, a kapott fehér szilárd anyagot Buchner tölcséren szűrjük, háromszor 200 ml jeges vízzel mossuk, tömegállandóságig szárítjuk. így 3,0 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket forró SVM és víz elegyéből átkristályosítva 1,9 g (62%) fehér kristályt kapunk, olvadáspont 114—117°C. 16. példa l-(5’-0-Benzoil-2’-dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin (I) (R. W. Binkley, D. G. Hehemann, W. W. Binkley: J. Org. Chem. 43 (13), 2573—2576 (1978)) 1.9 g (4,5 mmól) 15. példa szerint előállított 1- (5’-0-benzoil-2’-br0m-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timin 24 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,7 ml (5,0 mmól) trietil-amint és 0,9 g 5% palládium/aktív szén katalizátort adunk és intenzív keverés közben normál hőmérsékleten és normál nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogénfelvétel 120 cm3). A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. így 1,5 g halványsárga gumit kapunk, amit 4 ml acetonban oldunk. A kapott kevés fehér csapadékot (0,04 g) szűrjük és a szűrletet ciklohexánnal elkeverjük. így 0,9 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristály formájában. 'HNMR (d6 DMSO) ő 1.86 (s, 3H, C-5 CH3), 2.4—3.2 (m, 2H, C-2’H), 4.2—5.0 (m, 4H, C- 3’, C-4’ és C-5’H), 5.76 (d, J=3.6, 1H, OH), 6.24 (dd, J=7.8 és 2.2, 1H, C-l’H), 7.5—8.3, (6H, OCOPh és C-6H), 11.4 (bs, 1H, NH). 17. példa l-(2’-Dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin (I) 0,3 g (0,92 mmól) 14. példa szerint előállított 1 - (3’,5’-di-0-acetil-2’-dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-timint 40 ml 10 vegyes%-os metanolos ammóniában 3 órán keresztül 40°C hőmérsékletre melegítünk. Az oldatot bepárolva fehér habot kapunk, amely a cím szerinti vegyülejtel azonos kromatográfiás R/ értéket mutat. így 0,25 g (104%) enyhén acetamid-szagű terméket kapunk. 18. példa l-(2’-Dezoxi-5’-0-tritil-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin (I) 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
