199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 0,25 g (1,0 mmól) 17. példa szerint előál- 1 ított 1 - (2’-dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil) --timint 4 ml piridinben 0,38 g (1,4 mmól) tritil-kloriddal kezelünk 40°C hőmérsékleten 5 órán keresztül. A szokásos izolálási eljárással ragacsos szilárd anyagot kapunk, arpelyet 4 ml etil-acetátból átkristályosítunk. így 0,32 g (67%) cím szerinti terméket kapunk fehér rozettás kristályok formájában. Kromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint a termék azonos az összehasonlító mintával. ‘HNMR (d6 DMSO) Ô 1.72 (s, 3H, C-5 CH3), 2.2—2.9 (m, 2H, C-2’H), 3.1—3.6 (m, 2H, C- 5’4), 4,2 (m, 2H, C-3’ és C-4’H), 5,21 (d,J=2, 1H, OH), 6.20 (széles dublett J=7.6, 1H, C-l’H), 6.8—7.8 (m, 6H, OCOPh és C-6H), 8.6 (bs, 1H, NH). 19. példa l-(2’-Dezoxi-3’-0-mezil-5’-0-tritil-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin (I) 0,49 g (2,0 mmól) 17. példa szerint előállított 1- (2’-dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin 8 ml piridinben felvett elegyét 40°C hőmérsékleten 5 órán keresztül 0,75 g (2,7 mmól) tritil-kioriddal kezeljük. Az elegyet 10—15°C hőmérsékletre hütjük, 0,23 g (3,0 mmól) mezil-kloriddal elegyítjük és 16 órán keresztül 10—15°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Szokásos izolálási eljárással halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. így 0,87 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Kromatográfiás és NMR adatok szerint a termék azonos az összehasonlító mintával. 'HNMR (d6 DMSO) 6 1.68 (bs, 1H, C-5 CH3), 2.4—3.0 (m, 2H, C-2’H), 3.04 (s, 3H, 0S02CH3), 3.2—3.7 (m, 3H, C-4’ és C-5’H), 5.38 (m, 1H, C-3’H), 6,20 (dd, J=7.6—3.6. 1H, C-l’H), 6.9—7.8 (m, 16H, C(Ph)3 és C- 6H), 8.8 (nagyon széles, 1H, NH): mint egy % mólekvivalens CH3CH2OCOCH3 [6 1.16 (CH3-), 1.99 (COCH3), 4.06 (-CH2-)]. 20. példa l-(5’-0-Benzoil-2’-dezoxi-3’-mezil-ß-D-treo-pentofuranozil)-timin (XII) 0,8 g (2,3 mmól) 16. példa szerint előállított kristályos 1-(5’-0-benzoil-2’-dezoxi-ß-D-treo-pentofuranozil)-timint 3 ml piridinben és 0,38 ml (2,7 mmól) trietil-aminban oldunk és lehűtve (0°C) 0,34 ml (4,3 mmól) mezil-kloriddal kezeljük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk 20°C hőmérsékletre melegedni, majd jégre öntjük, 25 ml 20%-os ecetsavval hígítjuk. A kapott ragacsos szilárd anyag keverés hatására elmorzsólodik. Buchner tölcséren szűrjük, háromszor 100 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 1,0 g (102%) cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék formájában. A nyersterméket 35 g szilikagélen (0,2—0,07 mm) etil-acetát eluenssel tisztítjuk és így 0,75 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. 13 8 'HNMR (CDC13), 6 1.90 (s, 1H, C-5 CH3), 23—3.2 (m, 2H, C-2’H), 3.11 (s, 3H, 0S02CH3), 4.3—5.0 (m, 3H, C-4’H és C-5’H), 5.37 (m, 1H, C-3’H), 6.29 (dd, J=7.6 és 3.4, 1H, C-l’H), 7.2—8.3 (m, 6H, OCOPh és C- 6H), 9.95 (s, 1H, NH). 21. példa 1-(3’-Azido-5’-0-benzoil-2’,3’-didezoxi-ß-D-eritro-pentofuranozil ) -timin (XIII) 0,55 g (1,3 mmól) l-(5’-0-benzoil-2’-dezoxi-3’-0-mezil-ß-D-treo-pentof uranozil)-timint 0,13 g (2,0 mmól) finoman eloszlatott nátrium-azid 3 ml dimetil-formamidban felvett elegyével keverünk 90—95°C hőmérsékleten (olajfürdő). A reakcióelegyet 4 óra elteltével 25 ml jeges vízzel elegyítjük és a ragacsos fehér szilárd anyagot háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 15,ml vízzel mossuk és az oldószert lepároljuk. így 0,45 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (eluens: etil-acetát) a kapott termék egy foltot mutat. 22. példa l-(3’-Azido-2\3’-didezoxi-5’-0-tritil-ß-D-eritro-pentofuranozil)-timin (XIII) 0,80 g (1,4 mmól) átkristályosított 19. példa szerint előállított l-(2’-dezoxi-3’-0-mezil-5 ’-O-tritil-ß-D-treo-pentof uranozil)-timint 0,10 g (1,54 mmól) nátrium-azid jelenlétében 6 ml dimetil-formamidban 4,5 órán keresztül 95°C hőmérsékleten keverünk. A termék izolálásához az azidion feleslegét 0;10 g (1,5 mmól) nátrium-nitrit 2 ml 20 tömeg%-os vizes ecetsavban felvett oldatával 1 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverve elroncsoljuk. A terméket további 12 ml vizes ecetsavval kicsapjuk, majd szűrjük és szárítjuk, így 0,6 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. 23. példa 3’-Azido-3’-dezoxi-timidin 0,38 g (1,0 mmól) 21. példa szerint előállított 1- (3’-azido-5’-0-benzoil-2’,3’-didezoxi-ß-D-eritro-pentofuranozil)-timint 0,06 g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében metanolban melegítünk, majd 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson sűrű sziruppá pároljuk. További 10 ml vizet adunk hozzá és mintegy 3 ml térfogatig bepároliuk. Hűtés közben fehér kristályok válnak le. így 0,16 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 122—124°C; hiteles 509 U-val keverve olvadáspont 122— 124°C; a hiteles 509U olvadáspontja 123— 25°C. 24. példa 3’-Azido-3 ’-dezoxi-tim idin 0,60 g (1,2 mmól) 22. példa szerint előállított 1 - (3’-azido-2’,3’-didezoxi-5’-0-tritil-ß-D-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
