199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspont 144—162°C. A fenti eljárás megismétlésével további cím szerinti anyagot kapunk 5,8 g (25,1%) fehér szilárd anyag formájában, összkitermelés 19,7 g (85%). Az első és második termék NMR spektruma azonos, mind a kettő mutatja a ß-anomer jellemző csúcsait (G. Gosselin, M. Bergogne, J. der-rudder, E. DeClerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)). 7. példa l-(3’-5’-0-izopropilidén-p-D-xilofuranozil)-timin (IX) 5,2 g (0,02 mól) 6. példában előállított kristályos 1-(ß-D-xilofuranozil)-timint 20°C hőmérsékleten ‘ intenzíven elkeverünk 20 ml aceton és 0,1 ml koncentrált sósavat tartalmazó 20 ml 2,2-dimetil-oxi-propán elegyében. 2 óra elteltével a tiszta oldatot bepárolva 6,8 g fehér habot kapunk, amely 15 ml etil-acetátbó! kristályosítható. Így 3,4 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, olvadáspont 179—182°C. Egy másik kísérlet során 4,4 g (0,017 mól) 6. példa szerint előállított l-(ß-D-xilofuranozil)-timint a megfelelő izopropilidén-származékká alakítunk, amelynek során 5,0 g (98%) fehér habot kapunk. 8. példa I-(3’,5’-Di-0-Benzoil-2’-0-mezil-ß-D-xilofuranozil)-timin (X) 40 g (86 mmól) 5. példa szerint előállított 1- (3’,5'-di-0-benzoil-ß-D-xilofuranozil) -timin 100 ml piridinben és 14,3 ml (102 mmól) trietii-aminban felvett oldatához hűtés és keverés közben 12,6 ml (163 mmól) mezil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk 20°C hőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük és 600 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk. 1 órán keresztül keverjük, miközben halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt Buchner szűrőn szűrjük és háromszor 500 ml- jeges vízzel mossuk, majd közel szárazra szívatjuk. 400 ml SVMés 30 ml víz forró celegyéből átkristályosítva és lassan 4°C hőmérsékletre hűtve finom fehér tus kristályokat kapunk. így 325 g (69,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 114—118°C. 9. példa l-(3’,5’-lzopropilid0n-2’-0-mezil-ß-D-xilofuranozil)-timin (X) 5,0 g (0,17 mól) 7. példa szerint előállított nyers 3’,5’-0-izopropilidén-származékot 33 ml piridinben 3 ml (0,037 mól) metán-szulfonil-kloriddal reagálhatunk 20°C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül, majd 40°C hőmérsékleten 1 órán keresztül. Kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakcióelegy fő tömegében egy új termékből áll. Az oldószer lepárlásával sárga maradékot kapunk, amit 60 ml kloroformban oldunk, 9 6 háromszor 20 ml jeges telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 40 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával sárga gumit kapunk. így 7,8 g (123%) cím szerinti vegyületet kapunk. 10. példa l-(3’,5’-Di-0-Benzoil-2,-br0m-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timin (II) 12 g (22 mmól) 8. példa slfSTÍnt előállított l-(3’,5’-di:0-benzoil-2’-0-mezil-ß-D-xiIofuranozil)-timin 80 ml piridinben felvett oldatát 7,2 g (45 mmól) piridin-hidrogén-bromid jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet lassan jegre öntjük, 500 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk és a kapott finom fehér szilárd anyagot Bucher tölcséren szűrjük és háromszor 500 mj jeges vízzel mossuk. így 7,7 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék formájában. A szilárd anyagot 100 ml SVM és 20 ml víz forró eleg^éből átkristályosítva hűtés után finom fehér tus kristályokat kapunk. így 5,3 g (45%) cím szerinti Vegyületet kapunk, olvadáspont 119—123°C. 11. példa l-(3’-5’-Di-0-Benzoil-2’-br0m-2’-dezoxi-ß-D-xilofuranozil)-timin (II) 10 g (21 mmól) 5. példa szerint előállított 1- (3’,5’-di-0-benzoil-ß-D-xilofuranozil)-timint és 9,56 g (36 mmól) trifenil-foszfin 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatához keverés közben lassan (20 perc) 7,37 g (36 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilát 10 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 20°C körül tartjuk. Egy óra elteltével az oldathoz keverés közben 90— 100°C hőmérsékleten 3 óra alatt 317 g (36 mól) iítium-bromidot, 4,96 g (36 mmól) kálium-hidrogén-szulfátot és 1,0 ml vizet adunk. A hűtés közben kiváló oldhatatlan szervetlen sót kiszűrjük és az oldószer fő tömegét lepároljuk. A sárga szirupot 40 ml etanolban oldjuk és 24 órán keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A finom fehér kristályokat Buchner tölcséren szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, fgy 6,1 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk. 12. példa 1 - ( 2,2’-Anhidro-3’,5’-O-izopropil iden-ß-D-xi I ofuranozil)-timin (XI) 7,8 g (0,017 mól) 9. példa szerint előállított nyers 2’-0-mezilát terméket dimetil-formamidban oldva 4,0 ml (0,026 mól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-én jelenlétében 8 órán keresztül 150°C hőmérsékleten melegítünk. Kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakcióelegy fő tömegében egy új vegyületet tartalmaz. Nagy-vákuumban történő bepárlás után sárga szirupot kapunk, amely 30 ml etil-acetátból átkristályosítva finom tűszerű kristá-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
