199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 2. példa . Metil-2,3,5-tri-O-benzoil- D-xilofu ranozid ( V ) 117,1 g 1. példa szerinti metil-D-xilofuranozidot (megfelel 0,56 mól D-xiióznak) 500 ml kloroformban és 180 ml piridinben oldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Keverés közben 1 óra alatt 248 ml (2,13 mól) benzoil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 600 ml kloroformban oldjuk, majd 600 ml vízzel, háromszor 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül háromszor 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot lepárolva 312,3 g (a D-xilózra számolva 117,2%) cim szerinti vegyületet kapunk vörös szirup formájában. 3. példa l-0-Acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-a-D-xilófuranóz (VI) (C. Nakayama és M. Saneyoshi: Nucleosides and Nucleotides, 1(2), 139 (1982)). 312,3 g 2. példa szerint előállított metil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-xiIofuranozidot (megfelel 0,56 mól D-xilóznak) 575 ml ecetsavban és 145 ml ecetsav-anhidridben oldunk mintegy 0°C hőmérsékleten. Az oldathoz keverés közben 15 perc alatt 86 ml koncentrált kénsavat adunk, miközben a hőmérsékletet 20°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd kristályos a-acetát-anomerrel beoltva kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, kétszer 100 ml metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 112 g a-anomert (D-xilózra számolva 39%) kapunk, olvadáspont 125,5—126°C. 4. példa l-(2’,3\5’-tri-0-Benzoil-ß-D-xilofuranozil)-timin (VIII) (J. J. Fox, N. Yung, J. Davoll és G. B. Brown: J. Amer. Chem. Soc. 78, 2117 (1956)). 55,0 g (0,109 mól) nyers, 3. példa szerint előállított l-0-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-a-D-xilófuranózt és 31,6 g (0,190 mól) 2,4-bisz(trimetil-szilil)-timint 300 ml acetonitrilben oldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Három részletben 1 perces szünetekkel 25,5 ml (0,218 mól) vízmentes ón-kloridot adunk a kevert reakcióelegyhez, majd 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten állni jiagyjuk. A sárga oldathoz 200 ml vizet adunk és 100 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH=8 értékre állítjuk. A kapott zagyot Hyflo segédanyaggal szűrjük és a szűrletet háromszor 1000 ml forró kloroformmal mossuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat háromszor 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bçpâroljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. így 49,8 g (80,1%) cím szerinti vegyületet kapunk rózsaszín szilárd anyag formájában. Az NMR 7 spektrum szerint közel tiszta anyagot kaptunk, amely mutatja a ß-anomer jellemző csúcsát (G. Gosselin, de-rudder J. M. Bergogne, E. De-Clerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)). A Hyflo segédanyag kloroformos extrahálásával további 1,6 g (2,1%) terméket kapunk. 5. példa l-(3’,5’-Di-0-benzoil-ß-D-xilofuranozil)-timin (IX) (G. Gosselin. M. C. Bergogne es J. L. Imbach: Nucleosides Nucleotides 3(3), 265—75 (1984)). 100.0 g (0,175 mól) 4. példa szerint előállított l-(2’,3’,5’-tri-0-benzoil-ß-D-xilofuranozil)-timin 1000 ml piridinben felvett oldatához intenzív keverés közben 20°C hőmérsékleten 48,8 g (0,702 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 57,6 g (0,702 mól) vízmentes nátrium-acetátot adunk. 24 óra.elteltével 50 ml acetont adunk a reakcióelegyhez, az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot kloroformban szuszpendáljuk. A szerves fázist 1 órán keresztül 2000 ml 2 n jeges sósav-oldattal keverjük, miközben fehér csapadékot kapunk. Ezt Buchner szűrőn szűrjük, ötször 300 ml jeges vízzel mossuk és közel szárazra szívatjuk. A nedves fehér anyagot (104 g) 120 ml forró SVM-ből átkristályosítjuk. 4°C hőmérsékletre lehűtve finom fehér tűs kristályokat kapunk. így 56,5 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 155—156°C. 6. példa l-(ß-D-Xilofuranozil)-timin (J.J. Fox, N, Yung, J. Davoroll, G. B. Brown: J. Amer. Chem. Soc. 78, 21117 (1956); G. Gosselin, M. Bergogne, J. de-rudder, F. De-Clerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)). 51.0 g (0,089 mól). 4. példa szerint előállított 1 - (2’,3’,5’-tri-0-benzoil-ß-xilofuranozil) - -timint, 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 400 ml metanolt elkeverünk és 1,5 órán keresztül (a nukleozid teljes oldódásáig) visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 60 g Florisil-on szűrjük és a maradékot bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk és a metil-benzoátot négyszer 50 ml kloroformmal eltávolítjuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, majd vákuumban szárítva 24,9 g barna szilárd terméket kapunk. A maradék só eltávolításához a barna anyagot 400 ml metanolban oldjuk, 50 g Florisil-on szűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így 23,1 g fehér anyagot kapunk. A nyers terméket 40 ml forró metanolban oldjuk és a zavarosságot 30 ml etil-acetáttal megszüntetjük. Keverés közben 0°C hőmérsékletre hűtjük, további 180 ml etil-acetátot adunk hozzá és a csapadékos elegyet 16 órán keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk, így 13,9 g (60,2%) cím szerinti vegyületet 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
