199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 tokká alakítható. A külön acil-védőcsoportok bevitelét megfelelő szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, vagy acetil-bromid alkalmazása esetén előnyösen ecétsavban végezzük. A 3’- és 5’-védőcsoportok eltávolíthatók például hidrolízis segítségével. Acetál- vagy ketál-védőcsoportok esetén a hidrolízist előnyösen savas körülmények között, például erős sav, így sósav segítségével végezzük. Észter-védőcsoport, így acilcsoport vagy ciklikus karbonát védőcsoport esetén a hidrolízist savas körülmények között, például sósav felhasználásával előnyösen metanolban végezzük, míg szilil-éter-csoportok esetén a hidrolízist például tetrabutii-ammónium-fluoriddal végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet közvetlenül (II) általános képletű vegyületté alakítjuk egy kétlépéses reakcióban, amelyet ugyanabban a reakcióedényben hajtunk végre. Ennek során először dialkil-azo-dikarboxilátot, trial kilvagy trialil-foszíint (például trifenil-foszfint) alkalmazunk aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, majd második lépésként alkálifém- vagy alkáliföldfém-bromidot, például lítium-bromidot és valamely protonforrást, például kristályvizes kálium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá. R és R’ helyén benzoilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület esetén a xilofuranozil egység 3’-helyzetü védőcsoportjának szelektív eltávolítását hidroxil-amin-acetát segítségével előnyösen bázikus oldószer, így piridin jelenlétében 20—70°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyület redukciója megvalósítható például katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében 10—30°C közötti hőmérsékleten. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület, vagyis az 5’-hidroxíl-vegyület előállítása esetén a hidroxilcsoport például tritil- vagy benzoilcsoporttal védhető, amit megfelelő halogeniddel, például tritil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal viszünk ha előnyösen aprotikus bázis, például piridin jelenlétében. (iii) Az (I) általános képletű 2’-dezoxi-vegyület 3-helyzetű azidálása (h) Az (I) általános képletű vegyületet a xilofuranozil egység 3’-helyzetü hidroxilcsoportja helyére lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, amelynek során (XII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben A2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport, Q jelentése lehasadó csoport, például metán-szulfonil-oxi-csoport, vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, (j) a (XII) általános képletű vegyületet szervetlen aziddal reagáltatva (XIII) álta- 4 5 lános képletű vegyületet kapunk, a képletben A2 jelentése a fenti, (k) a (XIII) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával zidovudint kapunk. A (h) lépés során a Q lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagensként valamely sav-halogenidet, például mezil-kloridot alkalmazunk, előnyösen bázikus oldószer, így piridin és/ /vagy bázis, például amin, így trietil-amin jelenlétében 20°C alatti hőmérsékleten. A (j) lépés során a 3’-helyzetű azidocsoport beviteléhez például alkálifém-azidot, így lítium- vagy nátrium-azidot alkalmazunk előnyösen szerves oldószer, így dimetil-formamid jelenlétében. A befejező (k) lépés során a védőcsoport eltávolítását például bázis, így ammónia, nátrium-metoxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát segítségével végezzük előnyösen oldószer, így metanol jelenlétében. A fenti szintézis során tehát D-xilozból kiindulva jellegzetes köztitermékeken keresztül zidovudint kapunk nagy tisztaságban és meglepően jó kitermeléssel. A találmány szerinti eljárás szokásos lépések sorozata, így ipari méretekben könnyen alkalmazható. A találmány szerinti eljárás jellegzetességei a következők: a) új (II) és (XI) általános képletű vegyületek, b) új (X) általános képletű vegyület, ahol a A és B jelentése benzoilcsoport, c) új (XII) általános képletű vegyület, ahol A2 jelentése benzoilcsoport, d) az (I), (II), (III), (VI), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek mindegyikének alkalmazása zidovudin előállításához D-xilozból kiindulva, e) a (II) általános képletű vegyület előállítása a (g) lépés során (X) általános képletű vegyületből kiindulva, f) eljárás a (II) általános képletű vegyület előállítására a (g) lépés során közvetlenül (IX) általános képletű vegyületből kiindulva. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. I. példa Metll-D-xilofuranozid (IV) (B. R. Baker, R. E. Shaub és J. H. Williams: J. Amer.Chem. Soc. 77, 7, (1955)) 132,0 g (0,88 mól) D-xilozt 20°C hőmérsékleten 6 órán keresztül 2950 ml 0,5 vegyes%os, metanolos hidrogén-klorid oldatban keverünk. A reakcióelegyet metanolos nátrium-metoxiddal semlegesítjük és a metanol fő ömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, gy 183,6 g (127%) cím szerinti vegyületet <apunk sárga szirup formájában, amely maradék metanolt és szervetlen sót tartalmaz. A metanol maradék eltávolításához a szirupot kétszer 200 ml toluolból és kétszer 200 ml piridinből lepároljuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
