199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 tot alkalmazunk. A timin hidroxilcsoportjainak átalakítására a timint például hexametil-szilazánban ammónium-szulfát jelenlétében refluxáljuk, vagy BSA-ban refluxáljuk vagy trimetil-szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, így benzolban bázis, így trietil-amin jelenlétében melegítjük. A (VI) és (VII)általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen Lewis-sav, így ón-klorid jelenlétében, előnyösen aprotikus poláros oldószerben, így acetonitrilben vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-etánban általában szobahőmérsékleten valósítjuk meg. (ii) 2’-Halogén-származék előállítása és xílofuranozil-timin 2’-helyzetíí dezoxigénezése (e) A (VIII) általános képletű vegyület megfelelő reagenssel történő átalakításával vagy az adott vegyület xilofuranozil részének 2’-helyzetű hidroxi védőcsoportjának eltávolítására alkalmas körülmények és adott esetben az R2 és R3 csoportoknak egyetlen, mindkét 3’- és 5’-helyzetet blokkoló védőcsoportra történő kicserélésével (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletben A és B jelentése egymástól függetlenül hidroxil védőcsoport vagy együtt olyan csoportot képeznek, amely mind a 3’-, mind az 5’-helyzetet blokkolja, (f) a (IX) általános képletű vegyületet a 2’-helyzetű hidroxilcsoport helyére lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezelve (X) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletben A és B jelentése a fenti, L jelentése- lehasadó csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, (g) a (X) általános képletű vegyületet olyan reagenssel kezeljük, amely az L lehasadó csoportot R” redukálható halogénatommá cseréli, amikoris a reakció előtt vagy után adott esetben az A és B védőcsoportokat eltávolítjuk vagy más védőcsoportra cseréljük, amelynek során (II) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) általános képletű vegyület előállítható közvetlenül vagy adott esetben (XI) általános képletű köztiterméken keresztül, a képletben A1 és B1 jelentése azonos A és B jelentésével, valamint hidrogénatom. Az (e) lépés során a xilofuranozil egység 2’-hidroxil védőcsoportja eltávolítható például benzoil védőcsoport esetén hidroxil-amin-acetát segítségével bázikus oldószer, így piridin jelenlétében 20°C alatti hőmérsékleten, amelynek során (IX) általános képletű vegyület keletkezik. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet például metanolos ammóniával kezeljük, és így távolítjuk 4el a 2’,3’ és 5’ védőcsoportokat. A kapott vegyületet megfelelő szerrel kezelve új védőcsoportokat viszünk be a 3’ és 5’ helyzetbe. A 3’ -és 5’-hidroxilcsoportok védhetők 3 például acetál- vagy ketálcsoporttal, így acetonidcsoporttal vagy benzilidéncsoporttal, valamint más hasonló védőcsoporttal, így ciklikus karbonáttal vagy szilil-éter-csoporttal. Acetonid védőcsoport alkalmazása esetén a vegyületet például dimetoxi-propánnal kezeljük, előnyösen erős szerves vagy szervetlen sav, így sósav jelenlétében és előnyösen apoláros oldószer, így aceton jelenlétében. Az (f) lépés során az L lehasadó csoport előnyösen szerves szulfonil-oxi-csoport, például alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport, p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport, és a (IX) általános képletű vegyületet előnyösen megfelelő sav-halogeniddel, például mezil-kloriddal reagáltatjuk előnyösen bázis, például amin, így trietil-amin jelenlétében, például bázikus oldószerben, így piridinben. A (g) lépés során az R” csoport halogénatom, így bróm- vagy jódatom. Az R” csoport, különösen a brómatom beviteléhez a vegyületet megfelelő reagenssel, például tercier-amin-hidrohalogenid sósavval, így piridin-hidrobromiddal vagy alkálifém-halogeniddel, így litium-bromiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban. Ha a (X) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű új 2,2’-anhidro-származékon keresztül (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, a 3’- és 5’-hidroxil-csoportokon közös védőcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyület ciklizálását erős bázis, így DBU vagy DBN segítségével valamely poláros, aprotikus oldószerben, így dimetil-formarriidban végezzük. A 3’- és 5’ védőcsoportként benzoilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek ciklizálását kálium-karbonát segítségével metanolban és acetonitrilben végezzük, amelynek során (XI) általános képletű 3’,5’-hidroxi-vegyület képződik. A (IX) általános képletű vegyület a (X) általános képletű köztitermék izolálása nélkül is (XI) általános képletű vegyületté alakítható, amikoris a (IX) általános képletű vegyületet a 2’-helyzetben karbonátcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, így difenil-karbonáttal reagáltatjuk, amelynek során a keletkező (X) általános képletű 2’-karbonát in situ a megfelelő (XI) általános képletű "vegyületté alakul, például gyenge bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát hatására. A (XI) általános képletű vegyületet előnyösen a xilofuranozil egység 2’-helyzetébe redukálható csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük. A redukálható csoport, elsősorban a brómatom beviteléhez a (XI) általános képletű vegyületet szervetlen bromiddal, például alkálifém-bromiddal, így nátrium- vagy litium-bromiddal, vagy acil-bromiddal, például acetil-bromiddal vagy benzoil-bromiddal reagáltatjuk, amelynek során a közös 3’., 5’-védőcsoport külön védőcsopor-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 3
