199154. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására
199154 A találmány tárgya eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására. 3’-Azido-3’-dezoxi-timidin előállítását először J. P. Horwitz és munkatársai ismertetik (J. Org. Chem. 29, 2076—2078 (1964)), későbbi irodalom például R. P. Glinski és munkatársai (Org. Chem. 38, 4299—4305 (1973)) és T.S. Lin és munkatársai (J. Med. Chem. 21(1), 109—112 (1978)) cikk. A közelmúltban felfedezték, hogy a 3’-azido-3’-dezoxi-timidin antivirus hatást mutat a humán immunhiány vírus (HÍV) ellen és így felhasználható a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) terápiás kezelésére (R. Yarchoan és munkatársai: The Lancet, 1 (8481), 575—580 (1986)). A klinikai vizsgálatok is alátámasztották, hogy a vegyület felhasználható az AIDS és AIDS- szel rokon betegségek (ARC) kezelésére. A 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (vagyis az l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-eritro-pentofuranozil)-timint) a zidovudin triviális néven ismerik. A további klinikai vizsgálatokhoz és az igények kielégítéséhez a vegyüietet ipari méretekben kell gyártani. A zidovudin előállítására korábban ismert eljárások (laboratóriumi méretben) általában kiindulási anyagként vagy intermedierként timidint alkalmaznak. A timidin azonban viszonylag drága anyag és kereskedelmi forgalma korlátozott, ami korlátozza felhasználását is. Nehezen hozzáférhető timidin-származékból indul ki például a 3 705 794. számú NSZK- beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás. Zidovudin előállítására ismert olyan eljárás is, amelynek során azidocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmaznak. Az eljárás hátránya, hogy az azidocsoport korai bevitele megnehezíti a kiindulási anyagok előállítását és felhasználását. Olyan szintézisutakra volt tehát szükség, amelyek más, olcsóbb és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagot alkalmaznak. Kísérleteink során a zidovudin előállítására új szintézist dolgoztunk ki, amelynek során xilofuranozil-timin-származékból indulunk ki, amely egy viszonylag olcsó és D-xilozból könynyen előállítható anyag, és így elkerülhetjük a timidin alkalmazását. Ezek az intermedierek egy sor lépéssel, például lehasadó csoport beépítésével a 3'-helyzetbe és a lehasadó csoportnak azidocsoportra történő kicserélésével zidovudinná alakíthatók. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű xilofuranozil-timin-származékok előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport tritilcsoport vagy mezilcsoport, amelynél (II) általános képletű vegyüietet, a képletben R jelentése a fenti, R’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport, R” jelentése halogénatom, redukálunk és a 3’-hidroxil-csoport adott esetben jelen lévő védőcsoportját eltávolítjuk. 1 2 A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek D-xilozból könynyen előállíthatok. Az eljárás fő lépései a következők: (i) D-xilóz átalakítása 2\3’,5’-helyzetben védett l-(P-D-xilofuranozil)-timin-származékká ((a)-(d) lépések), (ii) a 2’-halogén-származék előállítása ((e)-(f) lépések). (i) D-xilóz átalakítása 2’,3’,5’-helyzetben védett 1 -( ß-D-xil of uranozil ) -timinné (a) (III) képletű D-xilózt 1—6 szénatomos alkilezőszerrel, például 1—6 szénatomos alkanollal kezelve (IV) általános képletű vegyüietet kapunk, a képletben R, jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, (b) a (IV) általános képletű vegyüietet hidroxi védőcsoport bevitelére alkalmas szerrel kezelve (V) általános képletű vegyüietet kapunk, a képletben R, jelentése a fenti, R2, R3 és R4 jelentése hidroxi védőcsoport (például acilcsoport, előnyösen aromás acilcsoport, így benzoilcsoport vagy p-toluilcsoport), (c) az (V) általános képletű vegyüietet acilezve (VI) általános képletű vegyüietet kapunk, a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R5 jelentése acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, (d) a (VI) általános képletű vegyüietet (VII) általános képletű timin-származékkal reagáltatva, a képletben R6 és R7 jelentése hidroxi védőcsoport (például trimetil-szilil-csoport), és az R6 és R7 védőcsoportok eltávolításával (VIII) általános képletű vegyüietet kapunk, a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Az (a) lépés során a D-xilóz 1-helyzetű hidroxilcsoportját előnyösen a metilcsoporttal védjük. A reakciót 1—6 szénatomos alkilezőszer, például 1—6 szénatomos alkanol, előnyösen metanol segítségével előnyösen sav, például sósav jelenlétében valósítjuk meg. A (b) lépés során a 2-, 3- és 5-helyzetű hidroxicsoportok védőcsoportja lehet például acilcsoport, előnyösen aromás acilcsoport, így benzoilcsoport. Acilcsoport esetén a 2-, 3- és 5-helyzetü hidroxilcsoportök átalakítását például a megfelelő atil-halogeniddel (például -kloriddal), előnyösen benzoil-kloriddal lúgos oldószer, így piridin jelenlétében végezzük. Acil védőcsoportként alkalmazható pivaloilcsoport, vagy előnyösen benzoilcsoport. Pivalóil védőcsoport esetén reagensként dimetil-acetil-kloridot alkalmazunk. A (c) lépés során az 1-helyzetű hidroxilcsoport szelektív acilezését például ecetsav-anhidrid vagy -halogenid, például -klorid segítségével előnyösén erős sav, így kénsav jelenlétében valósítjuk meg. A (d) lépés során a timin-származék védőcsoportjaként előnyösen trimetil-szilil-csópor-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
