199152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonát- és foszfonamid-endopeptidáz-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199152 ügy történhet, hogy a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsavat a kívánt amino-benzoesavészterrel reagáltatjuk. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a (IX) általános képletű amino-benzoesavészter-származékokat, amikor is valamely (XII) általános képletű aminosav aminvédett formáját és a kívánt amino-benzoesavat ismert módon reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyüieteket, ha a képletben az R3 és Rs szimbólumok valamelyike vagy mindkettő rövid szénláncú alkilcsoportot, vagy benzilcsoportot jelent, hidrogénezhetjük, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy nátrium hidroxiddal vizes dioxánban hidrolizálhatjuk, vagy reagáltathatjuk (trimetil-szilil)-bromiddal metilén-dikloridban, amikor is olyan (I) általános képletű termék keletkezik, amelynek képletében R3 és R5 jelentése hidrogénatom. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képltében az R3 és R5 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, a legkülönbözőbb szervetlen és szerves bázisokkal képeznek sókat. Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható, mérgező hatástól mentes sók, mindazonáltal más sók is alkalmasak lehetnek arra, hogy a terméket elkülönítsük vagy tisztítsuk-. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé számítjuk az alkálifémsókat, így a nátrium-, kálium- vagy lítiumsókat, az alkáliföldfémekkel képzett sókat, mint amilyenek például a kálcium- vagy magnéziumsók, valamint az aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel képezett sókat. A sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyület sav formáját sztöchiometrikus mennyiségű bázissal — amely kívánt iont szolgáltatja — reagáltatjuk, olyan közegben, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben, amikor is a sót liofilizálással nyerjük ki. Amint az a fentiekből látható, azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésűek, aszimmetriacentrumot — a Képletben a csillaggal jelölt szénatom — tartalmaznak. így tehát az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek formájában, vagy azok keverékeiként létezhetnek. Az előzőekben ismertetett eljárások kiindulási vegyületei tehát egyaránt lehetnek racemátok, enantiomerek vagy diasztereomerek. Ha az előállított termék di’asztereomerek keveréke, akkor azokat általánosan ismert eljárások segítségével, például kromatográfiával, vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. Fokozott vizeletkiválasztást, és nagyobb fokú nátriumsó ürülést idézhetünk elő emlősökben, ha azokat testtömegkilogrammonként és naponta hozzávetőlegesen 1 — 100 mg, előnyösen 1—50 mg közötti dózisban a semleges endopeptidázok működését gátló, egy vagy több (I) általános képletű vegyülettel, 3 vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóival kezeljük. A kezelés eredményeként a kísérleti egyedek vérnyomása csökken. Az (I) általános képletű, semleges endopeptidáz inhibitorokat célszerű orálisan (szájon át) adni, azonban parenterálisan (az emésztőrendszer megkerülésével) is bejuttathatjuk a szervezetbe, például bőr alá, izomba vagy a vénába fecskendezve. A napi dózist beadhatjuk egyszerre, vagy 2—4 részre elosztva, különböző napszakokban. Az (I) általános képletű, semleges endopeptidáz'inhibitorokat alkalmazhatjuk továbbá más. vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva. így valamely (I) általános képletű semleges endopeptidáz inhibitorral egyidejűleg adhatunk az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) működését gátló szereket, például kaptoprilt, zofenoprilt, fozenoprilt, enaloprilt, lizinoprilt és másokat. Az ilyen kombinációkban az endopeptidáz inhibitor és ACE inhibitor egymáshoz viszonyított aránya, mindkét vegyület tömegét tekintve 1:10 és 10:1 között lehet. Az (I) általános képletű vegyüieteket, és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit fájdalomcsillapító szerként is adhatjuk emlősöknek, tekintettel a vegyületek azon- tulajdonságára, hogy gátolják az enkefalináz működését. Anélkül, hogy a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körét azokra korlátoznánk, amelyeknek hatása egy bizonyos elmélettel vagy hatásmechanizmussal magyarázható, ismertetjük az alábbiakat. Okunk van feltételezni, hogy az endogén opiát pentapeptidek, vagyis a [Met5] -enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) és a [Leu5]-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) mint ingerületátvivők részt vesznek a fájdalomérzetnek a központi idegrendszer felé történő közvetítésében (Hughes és munkatársai, Nature, 258: 577—579 /1975/), továbbá, hogy ezeket az endogén opioid peptideket rendeltetésszerűen inaktiválja a Gly^Phe4 peptidkötés felhasításával egy specifikus peptidáz, az enkefalináz, amely csak azoknak az idegvégződéseknek a környezetében található az agyban, ahol az enkefalinok szabaddá válnak (Malfroy és munkatársai, Nature, 276: 523— 526 /1978/). Az enkefalináz specifikus inhibitorai izolált ágyszeleteken vizsgálva növelik a szabaddá váló endogén enkefalinok menynyiségét (Patey és munkatársai, Science, 212: 1153—1155 /1981/), és egereken fájdalomcsillapító hatást" ifiutatnak, ez a hatás azonban az opiát antagonista naloxonnal felfüggeszthető (Roques és munkatársai, Nature, 288: 286—288 /1980/) . Valamely (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját fájdalomcsillapítóként orálisan vagy parenterálisan adhatjuk a betegnek. A hatásos napi dózis testtömegkilogrammonként 0,1 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
