199152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonát- és foszfonamid-endopeptidáz-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199152

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új foszfonátok és foszfonamidok, valamint sóik, továbbá a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben X jelentése egy R5-0-C0-(CH2)„-NH- vagy (a) általános képletű csoport;

Y jelentése iminocsoport (-NH-) vagy oxigénatom;

R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1—4 szénatomos) -alkilcsoport;

R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil- (1—6 szénatomos)-alkilcsoport; R3 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénláncű alkilcsoport vagy benzilcsoport, valamint egy bázikus sóképző ion, n értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám lehet A 4 452 790 és 4 616 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerves foszfát-származékokat ismertetnek, amelyek ACE inhibitorok. A 4 432 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő hatású foszfonamid vegyületekre vonatkozik.

A talámány szerinti eljárással előállított foszfonátok és foszfonamidok, illetve a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a vizeletkiválasztást fokozó szerként, a nátriumionok kiválasztását fokozó szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, valamint fájdalomcsillapító szerként használhatók.

Egy U) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése oxigénatom, X jelentése egy R5-0-C0-(CH2)„-NH- általános képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű klór-foszfonátot egy (III) általános képletű (hidroxi-acil)-aminosavészterrel reagáltatunk.

Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (IV) általános képletű foszfinsavat kapcsolunk a megfelelő (III) általános képletű (hidroxi-acil)-aminosavészterhez, aminek eredményeképpen egy (V) általános képletű foszfinsavésztert kapunk. Ezeket a reakciókat célszerűen katalitikus mennyiségű (N,N-dimetii-amino)-piridin vagy 4-(1-pirrolidinil)-piridin jelenlétében hajtjuk végre.

Az (V) általános képletű foszfinsavészter oldatához valamilyen oxidálószert, például nátrium-perjodátot adva, a kívánt (I) általános képletű monóésztert kapjuk, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom.

Természetesen, kívánt esetben, mind az R3, mind az R5 észteresítő csoportokat általánosan ismert eljárásokkal eltávolíthatjuk a molekulából, amikor is olyan terméket kapunk, amelynek képletében R3 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése iminocsoport, X egy R5-0-C0-(CH2)„-NH- általános képletű csoportot jelent, egy (II) általános képletű klór-foszfonát és egy (VI) általános keletű dipeptid-észter összekapcsolásával állíthatunk elő, mindenekelőtt hidroklo- 2

1

ridsó formájában. Ez esetben is eltávolíthatjuk a molekulából az R3 és Rs észteresítő csoportokat, aminek eredményeképpen a végterméket savként kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, X jelentése egy (a) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű klór-foszfonátot és egy (VII) általános képletű / (hidroxi-acil)-amino/-benzoesavésztert reagáltatunk. A kapott vegyületből ugyancsak eltávolíthatjuk az R3 és R5 észteresítő csoportokat, és így sav formájában kapjuk a végterméket.

Egy másik lehetséges előállítási módja az utóbbi (I) általános képletű vegyületeknek, ha egy (IV) általános képletű foszfinsavat reagáltatunk egy (VII) általános képletű [ (hidroxi-acil) -amino] -benzoesavészterrel, aminek eredményeként egy (VIII) általános képietű foszfinsavészter keletkezik. Valamilyen oxidálószert, például nátrium-perjodátot adva a (VIII) általános képletű foszfinsavészter oldatáhqz, a kívánt (I) általános képletű monoésztert kapjuk, azaz a képletben R3 jelentése hidrogénatom.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése iminocsoport, X jelentése egy (a) általános képletű csoport, előállíthatunk — mindenekelőtt hidrokloridsó formájában — egy (II) általános képletű klór-foszfonátból, amelyet a megfelelő (IX) általános képletű amino-benzoesavészterrel reagáltatunk. Az R3 és R5 észteresítő csoportok eltávolítása után ebben az esetben is savként kapjuk meg a végterméket.

A (II) általános képletű klór-foszfonátokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így például, ha egy megfelelő (XI) általános képietű foszfonátot foszfor(V)-kloriddal reagáltatunk, a kívánt klór-foszfonát keletkezik. A (X) általános képletű, ftaloilcsoporttal védett klór-foszfonát-származékok előállítását Karanewsky és munkatársai közölték a 4 432 971 és 4 432 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

A (III) általános képletű (hidroxi-acil) - -aminosavésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű aminosavat kénsavval és nátrium-nitrittel reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (XIII) általános képletű karbonsav keletkezik. Ezt azután ismert módon, például diciklohexil-karbodiimidet alkalmazva kondenzálószerként, egy (XIV) általános képletű aminosavészterhez kapcsoljuk. Hasonlóképpen állíthatunk elő egy (VI) általános képletű dipeptid-észtert a megfelelő áminosav aminvédett származékából és egy (XIV) általános képletű aminosavészterből, amikor is a reagáltatás után a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk.

A (VII) általános képletű [ (hidroxi-acil)-amino]-benzoesavészter reagens előállítása

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65