199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199150 állítására vonatkozik, amelyekben R, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, (C-szubsztituált imidazolil-1-il-, pirazol-1 -il-, l-H-l,2,4-triazol-l-il- vagy 4H-l,2,4-triazol-4-il-csoport és R2 hidroxicsoport vagy másodsorban hidrogénatom. A találmány kiterjed e vegyületek sóinak, különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak az előállítására. A találmány szerinti eljárással főként olyan (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sóit állítjuk elő, amelyekben R, imidazol-1-il-, 2-, 4- vagy 5- ( 1 —4 szénatomos alkil)-, így 2-, 4- vagy 5-metil-imidazol-1 -il-, pirazol-1-il-, 3- vagy 4-(l—4 szénatomos alkil)-, így 3- vagy 4-metil-pirazol-l-il-, 3-(l—4 szénatomos alkil)-, így 3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-iI- vagy 4H-1,2,4-triazol-1 -ilvagy 3-( 1—4 szénatomos alkil)-, így 3-metii-4H-l,2,4-triazol-4-il-csoport és R2 hidroxicsoport vagy másodsorban hidrogénatom. A találmány elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és azok sóinak, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására vonatkozik, amelyekben R, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így metilcsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoport és R2 hidroxicsoport vagy másodsorban hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás különösen a példákban megnevezett (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak, különösen belső sóinak és gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sóiknak az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületben 3 X2 ahol X, funkcionálisan átalakított és X2 szabad vagy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, az X, és adott esetben az X2 csoportot szabad foszfoncsoporttá alakítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet R,-CH2-X3 (III), amelyben X3 karboxi-, karbamil-, iminoéter-, iminoészter- vagy cianocsoport, foszforsavval és foszfor-triklor.iddal reagáltatunk, és olyan (III) általános képletű vegyületekből való kiindulás esetén, amelyekben X3 karbamil-, iminoéter-, iminoészter- vagy cianocsoport, a hidrolitikus feldolgozás során elsődlegesen keletkező (T) általános képletű vegyületben po3H2 R,-CH2-C-NH2 (T) *>o3h2 az aminocsoportot salétromsavval hidroxicsoporttá alakítjuk és kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. Az a) eljárás szerint foszfonocsoporttá átalakítandó, funkcionálisan átalakított foszfonocsoportok például észterformában, különösen (IV) általános képletű diészterformában -P(=0) (OR)2 (IV) vannak jelen, amelyekben OR például rövidszénláncú alkoxicsoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxicsoporttal helyettesített feniloxicsoportot jelent. A funkcionálisan átalakított foszfonocsoportokat szabad foszfonocsoportokká szokásos módon hidrolízissel alakítjuk át, például ásványi sav, így hidrogén-brómid, hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, vagy tri- (rövidszénláncú alkil) -halogén-szilánnal, például trimetil-klórszilánnal nátrium-jodid jelenlétében vagy különösen trimetil-jódszilánnal vagy trimetil-brómszilánnal reagáltatva, előnyösen hűtés közben, például körülbelül 0—25°C hőmérséklettartományban. Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R2 hidroxicsoport vagy aminocsoport, például úgy állítjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet Rj-CH2-COOH (Ha) vagy előnyösen ennek nitriljét vagy savkloridját, egy (IIb) általános képletű foszforossav-triészterrel reagáltatva, P (OR)3 (Ilb) amelyben R például rövidszénláncú alkilcsoport, valamely tri-(rövidszénláncú alkil)-amin például trietil-amin, jelenlétében feltehetően (IIc) általános képletű közbenső termékké alakítjuk, OR I R,-CH2-C-P-OR (IIc) II fi R’20 amelyben R2 oxo- vagy iminocsoport, és ezt egy (Ild), illetve (He) általános képletű vegyülettel, H-P(=0)(0R)2 (Ild) P(OH)(OR)2 (He) e képletekben R például rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, di-(rövidszénláncú alkil)-amin, például dietil-amin, vagy egy alkálifém-(rövidszénláncú alkanolát), például nátrium-metanolát, jelenlétében a megfelelő ( I If ) általános képletű vegyületté, OR C=P-OR R,CH2-C-OH Ilf) I 0=P-0R I OR alakítjuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
