199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199150 Olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R2 hidrogénatom vagy hidroxicsoport, szintén előállíthatunk oly módon, hogy valamely megfelelő (Ili) általános képletű vegyületet, R,-H (Ili) erős fémbázis, így alkáliföldfém- vagy alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, jelenlétében egy (II/1), illetve (II/) általános képletű vegyülettel, X, I CH2=C-X2 (IIj>) /°\ /x> CH/—>CC (Ilj2) X2 e képletekben X, és X2 jelentése (IV) általános képletű csoport, reagáltatunk. A b) eljárásban használt (III) általános képletű kiindulási anyagokban az iminoéter-, illetve iminoésztercsoportok például a (III’) általános képletnek felelnek meg,-C(=NH)-X’3 (IIF) amelyben X’3 éterezett vagy észterezett hidroxicsoportot, így rövidszénláncú alkoxicsoportot, fenoxicsoportot, rövidszénláncú alkanoiloxicsoportot, benzoiloxicsoportot vagy halogénatomot, például klóratomot, jelent. Olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X3 az említett (III’) csoportok egyikét képviseli, sókként, így ásványisavsók, például hidrogén-halogenidek alakjában is létezhetnek. A (III) általános képletű vegyületeknek foszforossavval és foszfor-trikloriddal való reakcióját szokásos módon végezzük, amelynek során a foszforossav-komponenseket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy feleslegben lévő foszfor-trikloridot víztartalmú foszforsavval, például kereskedelmi forgalomban lévő 75—95%-os, elsősorban 85%-os foszforsavval szokásosan reagáltatjuk és így a terméket in situ képezzük. A reakciót előnyösen melegítés közben, például körülbelül 70— 120°C hőmérséklettartományban, alkalmas oldószerben, így tetraklór-etánban, triklór-etánban, klórbenzolban, klórtoluolban vagy paraffinolajban és hidrolitikus feldolgozás mellett végezzük. A (III) általános képletű vegyületek ismertek. A salétromsavval való kezelést szokásosan úgy végezzük, hogy a salétromsavat vizes oldatban felszabadítjuk valamely sóból, például nátrium-nitritből, savas kezeléssel, például sósav hozzáadásával, eközben megfelelő, nem-stabilis diazóniumsó, például -klorid közbenső termék képződik, amely az a-hidroxicsoport bevitele közben a nitrogént lehasítja. A kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. 5 így a kapott (I) általános képletű szabad vegyületeket, ideszámítva azok (I) általános képletű belső sóit is, valamely előzőekben említett bázissal való részleges vagy teljes semlegesítéssel bázikus sókká alakíthatjuk. Hasonló módon tudunk savaddíciós sókat is a megfelelő szabad vegyületekké, illetve ezek belső sóivá alakítani. Megfordítva a kapott (I) általános képletű szabad vegyületeket az előzőleg megnevezett protonsavak valamelyikével való kezelés útján savaddíciós sókká alakíthatjuk. A kapott sókat önmagában ismert módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, például savas reagenssel, így ásványi savval, illetve bázissal, például alkálilúggal történő kezeléssel. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket és sóikat hidrátjaik formájában is kaphatjuk vagy a vegyületek a kristályosításhoz használt oldószert zárhatják magukba. Az új vegyületek szabad formái és sóformái között lévő szoros kapcsolat miatt az előzőekben megnevezett és az ezután következő szabad vegyületeken vagy sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőekben különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek. Az előzőekben említett, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészeti leg elfogadható sóikat egymagukban vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, és parenterálisan adhatók be. Az új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10—80%, előnyösen körülbelül 20— 60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális, illetve parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények például egységadag-formákban készülnek. Ilyenek a drazsék, tabletták, kapszulák vagy a kúpok, továbbá az ampullák. Ezeket a készítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket úgy kaphatunk, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk és az elegyet, illetve a granulátumot kívánt vagy szükséges esetben, megfelelő segédanyagok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsé-magokká feldolgozzuk. Áikalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukor, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
