199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány új-, helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható helyettesített alkán-difoszfonsavak, különösen heteroaril-alkán-difoszfonsavak az po3h2 I 3 1 po3h2 általános képletnek felelnek meg. E képletben R1 helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal C-helyettesitett imidazol-1- -il, pirazol-1-il-, 1 H-1,2,4-triazol-1 - il- vagy 4H-l,2,4-triazol-4-il-csoport és R2 hidrogénatom vagy hidroxicsoport. A találmány kiterjed e vegyületek sóinak és a sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására is. Az adott esetben fenti módon helyettesített R, csoportok például a következők: imidazol-1-il-, 2-, 4- vagy 5-(l—4 szénatomos alkil)-, így 2-, 4- vagy 5-metil-imidazol-l-iI-, pirazol-1-il-, 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-, 3- ( 1—4 szénatomos alkil)-, így 3-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il-, 4H-1,2,4-triazol-1 -il, 3- ( 1 —4 szénatomos)-alkil-, így 3-metil-4H-l,2,4-triazol-4- -il- vagy 4H-l,2,4-triazol-4-il-csoport. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, továbbá izo-, szekunder- vagy tercier-butil-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen ezek gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott sót, így nem toxikus, la, Ib, lia és Ilb csoportokba tartozó fémekkel alkotott sók, például az alkálifém-, különösen a nátrium- vagy a káliumsók, az alkáliföldfém-, különösen a kalcium- vagy a magnéziumsók, a réz-, alumínium- vagy a cinksók, úgyszintén az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal alkotott ammóniumsók, így adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, különösen mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú a!kil)-aminokkal, például metil-, etil-, dimetil- vagy dietilaminnal, mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, így etanol-aminnal, dietanol- vagy trietanol-aminnal, trisz-(hid roxi-metil) - a minő-metánnal vagy 2-hidroxi-tercier-butil-aminnai, vagy N- (hidroxi-rövidszénláncú alkil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, illetve N-(polihidroxi-rövidszénláncú alkil)-N-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, így 2-(dimetil-amino)-etanollal vagy D-glukaminnal, vagy kvaterner alifás ammónium-hidroxidokkai, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal képezett ammóniumsók. Ezzel kapcsolatban megemlítjük azt is, hogy az (1) általános képletű vegyületek só2 ik formájában létezhetnek akkor is, ha az R, csoport elég bázikus. Ezeket a vegyületeket ennek megfelelően valamely erős protonsavval való kezelés útján a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Alkalmas erős protonsavak erre a célra a halogénhidrogének, a kénsav, szulfonsav, például a metán- vagy p-toluol-szulfonsav, vagy a szulfaminsav, például az N-ciklohexil-szulfaminsav. Az (1) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek jó szabályozó hatást gyakorolnak melegvérűek kalcium-anyagcseréjére. A vegyületek kifejezetten gátolják a csontfelszívódást patkányoknál, amely határozottan kimutatható mind az Acta Endocrinol. 78, 613—624 (1975) irodalmi helyen leírt, PTH által kiváltott szérum-kalciumszint emelkedésének a gátlásán körülbelül 0,01 — 1,0 mg/kg hatóanyag adagok szubkután beadásánál, mind pedig TPTX (Thyroparathyroidectomised) — patkány-modellkísérleten D3 vitamin által okozott kísérletes emelkedett vérkalciumszint (hypercalcaemia) segítségével, körülbelül 0,0003—1,0 mg hatóanyag adagok szubkután beadása esetén. Ugyancsak gátolható a Walker-256-tumor által kiváltott tumorkalciumszint emelkedése körülbelül 1,0—100 mg/kg-os adagok orális beadásakor. A vegyületek továbbá határozottan visszaszorítják a patkányok izületi gyulladásánál az idült ízületi gyulladási folyamat előrehaladását, amelyet Newbould [Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963)], valamint Kaibara et al. [J. Exp-Med. 159, 1388— 1396 (1984)] által végzett kísérletsorozatok igazolnak, körülbelül 0,001 —1,0 mg/kg hatóanyag szubkután beadása esetén. Ezért az (1) általános képletű hatóanyagok gyógyszerkészítmények formájában előnyösen alkalmazhatók olyan betegek kezelésére, akik kalciumanyagcsere zavarban szenvednek. Ilyen betegségek például a ízületekben jelentkező gyulladásos folyamatok, elfajulások az ízületi porcban, csontritkulás, fogkörüli degeneratív jelenségek, pajzsmirigytúltengés és kalciumlerakódások a véredényekben vagy a beültetett protéziseken. Ezek a hatóanyagok kedvezően befolyásolják olyan betegek kezelését, akiknél nehezen oldható kalciumsók rendellenes lerakódása állapítható meg, így a reumás betegségek körébe tartozó Bechterew-kór, az ideggyulladás, a nyálkatömlc gyulladása, a foggal kapcsolatos elfajulás és az Ínygyulladás gyógyítását, továbbá olyan betegek kezelését is, akiknél a kemény testszövetek rendellenes feloldódása megy végbe, így az örökletes csökkent vérfoszfátszint, az izületi porcokban lévő elfajulás, a különböző genetikai elfajulások, a Paget-kór és a táplálkozási zavarokkal őszszeiüggő betegségek, valamint a tumor-okozta csontoldódás, gyógyítását. A találmány szerinti eljárás elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek elő2 199150 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
