199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 ben az (V) általános képletü anhidridek előállításánál felsorolt oldószereket alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet —30 és -+-100°C közötti érték. 1-hidroxi-benztriazol és diciklohexil-karbodiimid reakcióját előnyösen dimetil-formamidban végezzük szobahőmérsékleten 2—6 órán át, majd a kiváló diciklohexil-karbamidot leszívatjuk és a (III) általános képletü vegyület aminsójának oldatával 2— 24 órán át reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyület oldásához szintén az előzőekben, az (V) általános képletü vegyület előállításánál felsorolt oldószereket alkalmazzuk, valamint vizet, továbbá bázisként a szintén ott említett aminokat használjuk. A (III) általános képletü vegyületek — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok (3 925 372 és 3 994 884 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 225 06 194 és 30 13 545 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, 144 032 számú európai nyilvánosságrahozatali irat és 65 748 számú európai szabadalmi leírás; továbbá C.W. Ryan és munkatársai, J. Med. Chem. 12, 310). A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletü vegyületek újak. A (II) általános képletü vegyületeket — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy (XII) általános képletü vegyületet — a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, R17 jelentése egyenes vagy elágazóláncú, adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, terc-butil-csoport vagy trimetil-szilil-etil-csoport, és . R1 jelentése a fenti — első lépésben (XIII) általános képletü aldehiddel — a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inert, szerves oldószer, így például alkoholok,például metanol, etanol vagy propanol jelenlétében, adott esetben még piperidin és jégecet jelenlétében, amikor is (XIV) általános képfetű ilidén-vegyületet nyerünk — a képletben R1, R2 és R17 jelentése a fenti —, majd egy további lépésben a (XIV) általános képletü vegyületet acetil-tio-karbamiddal reagáltatjuk .víz és/vagy inert szerves oldószer, így például alkohol, például metanol, etanol, propanol vagy formamid, így például dimetil-formamid, különösen előnyösen víz és dimetil-formamid elegyének jelenlétében, amikor is (XV) általános képletü acetil-amino-tiazolént — a képletben R1, R2 és R17 jelentése a fenti — nyerünk, majd a kapott (XV) általános képletnek megfelelő észtert vizes bázis, így például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid segítségével, adott esetben alkohol, így például metanol vagy etanol jelenlétében (II) általános képletü savvá hidrolizálunk. Ezt a reakciót a 3 037 997 3 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírtakhoz hasonlóan végezzük. Olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Rl jelentése halogénatom, és R2 jelentése a fenti — úgy állítunk elő, hogy (XV) általános képletü vegyületet — a képletben R1 jelentése hidrogénatom — halogénező szerrel, így például brómmal, klórral, N-bróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel, szulfonil-kloriddal vagy szulfuril-bromiddal, előnyösen szulfuril-bromiddal vagy szulfuril-kloriddal reagáltatunk adott esetben inert, szerves oldószer, így például halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, diklór-etilén vagy szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, különösen halogénezett szénhidrogén jelenlétében halogénezünk, majd adott esetben az E/Z-keveréket ismert eljárások szerint, így például kromatográfiával vagy átkristályosítással szétválasztjuk és adott esetben a klórvagy brómatomot fluoratomra cseréljük. A fenti eljárást lényegében a 2 758 000, 2 758 001 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok, valamint a 34 760 és 55 465 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (XII) általános képletü vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok (E. Mosettig, Organic Reactions, III. kötet, 218 (1954)). A (XIV) általános képletü kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemzője, hogy igen csekély toxicités mellett Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok igen széles skálája ellen hatásosak, különösen hatásosak az Enterobakteriaceae fajok ellen, mindenek előtt azok ellen, amelyek különböző ismert antibiotikumok, így például a penicillinek, Cephalosporinok, aminoglükozidok, szulfonamidok és tetracikli* nekkel szemben már rezisztensek. Ezek az igen értékes tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban, valamint különböző szervetlen és szerves anyagok, így például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír és fa, valamint különböző élelmiszerek konzerválására alkalmazzuk antibakteriális szerként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a mikroorganizmusok igen széles skálája ellen hatásosak. Segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok, valamint baktériumszerü mikroorganizmusok elpusztíthatok, valamint az ezen mikroorganizmusok által előidézett betegségek megelőzhetők, kezelhetők és/vagy gyógyíthatók. Különösen hatásosak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
