199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 A találmány tárgya eljárás új cefalosporin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására. A 49 448 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan cefalosporin-származékokat ismertetnek, amelyek acil oldalláncúkban aminó-tiazolil-csoporttal szubsztituáltak. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő, amely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy piridínium-metil-, acetoxi-metil-, 4-amino-karbonil-l-metil-piperazinium-metil-, metil-pirrolidinium-metil-csoport, és R4 jelentése -COOH csoport, vagy benzhidril-észter-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szabad sav, továbbá belső só vagy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható só formájában, így például nátrium-, kálium-, magnézium-, alumínium- vagy ammóniumsó, valamint nem toxikus, szubsztituált ammóniumsó, így például rővidszéniáncú di- vagy trialkil-amin, prokain, dibenzil-amin, N,N’-dibenzil-alkilén-diamin, N-benzil-béta-fenil-etil-amin-, N-metil-, N-etil-morfolin-, 1-efén-amin-, dehidroabietil-amin-, N.N’-bisz (dehidroabietil-etilén)-diamin, N-rövidszénláncú alkil-piperidin vagy más amin-vegyülettel képzett só formájában, amely a penicillin- vagy cefalosporin-kémiában sóképzésre ismert. A találmány értelmében az alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport-, vagy fluor- vagy klóratom, R2 jelentése metil-, vagy etilcsoport, R3 és R4 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti —, amelyben az aminocsoport adott esetben védve lehet, a karboxil-csoport aktiválása után, amelyet előnyösen, klór-hangyasav-etil-észterrel vegyes anhidriddé, vagy metán-szulfonsav-kloriddal savhalogeniddé, vagy N-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel aktív észterré való alakítással végzünk, (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk vagy a sóból a szabad savat felszabadítjuk. A (II) általános képletű karbonsavak és a (III) általános képletű béta-laktám-vegyü- 2 1 letek kapcsolását bármely, a cefalosporinilletve penicillin-kémiából ismert eljárás szerint végezhetjük. Előnyös az az eljárás, amelynél a (II) általános képletű karbonsavat az amincsoportok védése nélkül aktiválunk és valamely aminnal oldatba-vitt (III) általános képletű béta-laktám-vegyülettel reagáltatunk. Különösen előnyös, ha az aktiválást (IV) általános képletű szulfonsav-származék segítségével alakítjuk az (V) általános képletű aminná. Ezt a reakciót az A. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlaton szereplő képletekben T jelentése Rl5-S020 csoport vagy halogénatom, és R15 jelentése 1 — 10 szénatomos, adott esetben fluor-, vagy klór-atommal, ciano-, fenil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-karbonil-csoporttal, továbbá nitro-, trifluor-metil- vagy fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Ha R15 jelentése szubsztituált csoport, akkor a szubsztituensek száma előnyösen 1—3. R15 különösen előnyös jelentése metil- vagy p-toiil-csoport. Az (V) általános képletű vegyes anhidridet úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű karbonsavat és 1 — 1,4 ekvivalens mennyiségű amint valamely oldószerben oldunk és 1 — 1,2 ekvivalens, (IV) általános képletű szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként bármilyen ismert oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciókörülmények között stabil, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, acetont, metilén-kloridot, kloroformot vagy dimetil-formamidot. Aminvegyületként előnyösen tercier-aminokat, így például trietil-amint, tripropil-amint vagy tributil-amint alkalmazunk, de sztérikusan gátolt szekunder aminok, így például diizopropil-amin, valamint ezen amidok keveréke is felhasználható. A reakciót — 80°C és szobahőmérséklet közötti értéken végezzük, az alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása előnyösebb, mert a kejtőskö.téseknél bekövetkező esetleges izomerizáció elkerülhető. Előnyösen úgy járunk el, ha az aktiválást szulforilkloriddal dimetil-formamidban végezzük —40 ------60°C hőmérséklet között 0,2—24, előnyösen 0,5—5 órán át. A (III) általános képletű vegyületek oldásához előnyösen az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószereket valamint vizet használunk, bázisként az ott említett aminokat is alkalmazhatjuk. Igen előnyös az is, ha a (II) általános képletű karbonsavak aktiválását aktív észterré való alakítással végezzük, amelyhez például N-hidroxi-szukcinimidet és diciklohexil-karbodiimidet vagy 1-hidroxi-benztriazolt és diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. Oldószerként ennél a reakciónál is az előzőek-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
