199145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ll-F28249 vegyületek új mono- és diacil-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199145 a szilikagélről és tömegspektrometriásan és* NMR spektruma alapján azonosítjuk. 3. Példa 5,23-bísz-( O-metoxi-acetil )- LL-F28249a előállítása 84 mg LL-F28249a-t 5 ml 1,2-etilén-dikloridban oldunk és az oldathoz 74 mg diizopropil-etil-amint és 11,9 mg metoxi-acetil-kloridot adunk. Az elegyet ezután nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk, majd jég-víz elegybe öntjük. A vizes elegyet 3X10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert lepároljuk, és a kapott nyersterméket a 2. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 4. Példa 23-0-acetil-LL-F28249a előállítása 1 ml száraz piridint, 51,75 mg 5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-LL-F28249a-t, 5 csepp ecetsavanhidridet és néhány 4-(metil-amino)-piridin kristályt tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában olajfürdőn 7 órán át 75°C-on tartunk. Az elegyet ezután jég-víz elegybe öntjük, majd 2X25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 72 mg p-toluolszulfonsavat tartalmazó 9 ml metanolban oldjuk és az oldatot 1 órán át keverjük. Az oldatról ezután lepárojuk a metanolt és a visszamaradó anyagot 30 ml etil-acetátban oldjuk, és híg nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot a 2. példában ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrográfiásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 5. Példa 5-0-acetil-LL-F28249a előállítása 0,75 ml száraz piridint, 50 mg LL-F28249a-t, 2 csepp ecetsavanhidridet és néhány 4-(dimetil-amino)-piridin kristályt tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd jég-víz keverékbe öntünk. Az elegyet megsavanyítjuk, majd 3X2 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot preparatív szilikagél lemezeken kromatografáljuk 20:1 arányú diklór-metán - - etil-acetát oldószerelegy alkalmazásával. A cím szerinti terméket 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk le a szilikagélről. A kapott terméket tömegspektroszkópiásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 9 6 6. Példa 5-0-karboxl-proplonil-LL-F28249a előállítása LL-F28249a-t reagáltatunk borostyánkősavanhidriddel az 5. példában ismertetett ejjárás szerint. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 7. Példa 5-0-klór-acetil-LL-F28249a előállítása LL-F28249a-t reagáltatunk ClCH2COCldal 0°C-on, a 2. példában ismertetett eljárás szerint. A kapott, cím szerinti vegyületet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk. 8 Példa 5-0-pivaioil-LL-F28249a előállítása A 2. példa szerinti eljárással és a megfelelő savklorid alkalmazásával pivaloil-oxi-LL-F28249a-t állítunk elő. 9 Példái 5,23-bisz- ( O-acetii ) - LL-F28249a előállítása A 3. példa szerinti eljárással 5,23-bisz-(0-acetil)-LL-F28249a-t állítunk elő. 10 10. Példa 23-klór-acetoxi- L L-F28249a előállítása A 3. példa szerinti eljárással 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a 23-helyzetű hidroxilcsoportját a megfelelő sav-halogeniddel acilezzük, majd a vegyületről a védőcsoportot a 4. példa szerinti eljárással eltávolítjuk, így 23-klór-acetoxi-LL-F28249a-t nyerünk Az 1 —10. példák termékeinek fizikai jellemzői: 1. Példa 'H-NMR: 6 4,42 (d, 1, H5), 3,80 (s, 1, H23), 0,93 (s, 9, SiCMe3), 0,13 (s, 6, SiMe2) l3C-NMR: 6 173,7 MS: 726 (M+H) 2 Példd. 'H-NMR: 6 5,59 (d, 1, H5), 3,78 (s, 1, H23), 3,45 (s, 3) l3C-NMR: 6 173,0, 169,9 MS: 685 (M+H) 3. Példa 'H-NMR: 6 5,55 (d, 1, H5), 4,97 (s, 1, H23), 3,43 (s, 3H, OCH3); 3,42 (s, 3, OCH3) 13C-NMR: 6 173,3, 170,2, 169,9 4 Példfl 'H-NMR: 6 4,90 (s, 1, H23), 4,27 (s, 1, H5), 2,02 (s, 3, CH3) 13C-NMR: 6 173,7, 171,2 MS: 655 (M+H) 5 ia 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
