199145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ll-F28249 vegyületek új mono- és diacil-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199145 tói, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001 —10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1—5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025—3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk,- amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen a valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk. Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük. Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005—2,0 tömeg%hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002—0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/ /vagy ellenőrzésére szükséges koncentráció-7 ban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001—0,02 tömeg% mennyiségben tartalmazó tápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére. A találmány szerint előállított hatóanyagokat alkalmazhatjuk oldat formájában az állat bőrére öntve is. A hatóanyagot általában megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy propilén-glikolban oldjuk, vagy alternatív megoldásként oldószer-! jmbinációt alkalmazunk a ráöntéses kezeléshez. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 5-0-terc-dimetil-szilil-LL-F28249a előállítása 500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249oc-t 82,04 g imidazollal elegyítünk 20°C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. Ezután az elegyhez 5 perc alatt hozzáadjuk 43 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát. Egy óra múlva HPLC eljárással megvizsgáljuk, hogy a reakció lezajlott-e. A HPLC eljárásban Whatman C8-RAC oszlopot használunk, és 1 ml/perc átfolyási sebességgel 50% CHaCN 50% víz görbe szerinti gradiensét alkalmazzuk kifejlesztőszerként. A reakcióelegyhez még 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk 3 óra elteltével az elegy 92,3% terméket, 0,3% LL-F28249a-t és 1,16% diszililezett anyagot tartalmaz. Az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, majd 2 I vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 I diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. Így 116 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektruma és NMR spektruma alapján azonosítunk. 2. Pléda 5-0-Metoxi-acetil-LL-F28249a előállítása 50,34 mg LL-F28249a-t tartalmazó 6 ml diklór-metánhoz 40 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 44 mg diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyhez nitrogéngáz atmoszférában, jégfürdőben való keverés mellett 30 mg metoxi-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd jég víz elegybe öntjük, az elegyet 1:1 arányú vizes hidrogén-kloriddal, majd 3X10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket preparatív szilikagél kromatográfiás lemezen 5:1 arányú diklór-metán - etanol oldószerelegy alkalmazásával tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk 8 5 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65
