199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 6 nek következtében az inzulintermelés megszűnik. A II. típusú diabéteszben szenvedők kiválasztanak ugyan inzulint, azonban ez az inzulin valahogy nem megfelelően vagy hatékonyan hasznosodik a vércukor metabolizmusában, és ennek következtében a vércukor akkumulálódik a vérben a normális szintéken túlmenően. Ezt az állapotot inzulin-rezisztenciának nevezik. A nem kielégítően vagy egyáltalán nem kezelt diabéteszes betegeknél jelentkező magas yércukorszint következtében jelentkező súlyos tünetekre tekintettel a vércukorszint csökkentésére szolgáló eszközök hosszabb idő óta kiterjedt kutatás tárgyát képezik. Az I. típusú diabéteszben szenvedők esetében a vércukor ellenőrzése csak naponkénti inzulin-injekciókkal érhető el. A II. típusú diabéteszben szenvedőknél a vércukorszint ellenőrzése megtörténhet megfelelő étrend és vércukorszintet csökkentő hatóanyagok kombinációjával. A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő, orálisan beadható hipoglükémiás hatóanyagok nem teljesen kielégítők, minthogy nem tökéletes vércukorszint-kontrollt biztosítanak, vagy pedig különböző nemkívánatos mellékhatásokat okoznak, vagy pedig az inzulinkoncentrációt nemkívánatos és veszélyes szintekre növelhetik. így tehát a javított hatékonyságú, orálisan beadható hipoglükémiás ágensek vonatkozásában folyó kutatás folyamatosnak mondható. Miként korábban utaltunk már rá, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mind felhasználhatók terápiásán orálisan beadható hipoglükémiás ágensként azon képességükre tekintettel, hogy képesek diabéteszben szenvedőknél a vércukorszintet csökkenteni statisztikusan szignifikáns mértékben, így például a 6-(l-pipreazinil)-9-metil-purin, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy tipikus és előnyös képviselője, képes folyamatosan csökkenteni a vércukorszintet és javítani a glükóztoleranciát éheztetett vagy diabetikussá tett, azaz hiperglükémiás egereknél statisztikusan szignifikáns mértékben, ha 1 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózistartományban orálisan adagoljuk anélkül, hogy bármiféle toxikus mellékhatást okozna. A többi találmány szerinti vegyület is hasonló eredményeket ad. Általában ezeket a vegyületeket rendszeresen adagolhatjuk közel 1 mg és 100 mg közötti mennyiségekben a testtömeg 1 kg-jára vonatkoztatva naponta, bár ettől eltérő mennyiségek is alkalmazhatók a szakorvos megítélése alapján szükséges esetben a kezelendő egyed állapotától és a kezelésre adott egyéni választól, illetve a konkrét esetben alkalmazott orális gyógyászati készítmény adott típusától függően. Hosszabb időn át adagolva elhízott, inzulintól függő egereknél a találmány szerinti vegyületek a testtömeg jelentős csökkenését eredményezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek diabeteszes egyedek kezelésére 5 történő alkalmazásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy ezek a vegyületek beadhatók önmagukban vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban úgy, hogy beadásuk történhet egyetlen vagy többszörös dózisban. Közelebbről tehát a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek,beadhatók a legkülönbözőbb módon a legkülönbözőbb gyógyászati készítmények formájában, azaz kombinálhatok a legkülönbözőbb gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal tablettákká, kapszulákká, gyógycukrokká, ostyás készítményekké, kemény gyógycukrokká, poro..Ká, vizes szuszpenziókká, elixírekké vagy szirupokká. Az ilyen gyógyászati készítményekhez felhasználható hordozó- és/ /vagy egyéb segédanyagok közé tartoznak hígítóanyagok, töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem toxikus szerves oldószerek. Az ilyen orálisan beadható készítmények célszerűen tartalmaznak az e célra szokásosan használt édesítő és/vagy ízesítő ágenseket. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható, terápiásán hatásos vegyületek az ilyen gyógyászati készítményekben az össztömegre vonatkoztatva 0,5 tömeg% és 90 tömeg% közötti mennyiségekben lehetnek jelen, pontosabban olyan mennyiségben, amely biztosítja az elérni kívánt gyógyászati hatást. Orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot különböző, szétesést elősegítő ágensekkel, így keményítőkkel, például burgonya- vagy tapioka keményítőkkel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, illetve kötőanyagokkal, így például polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal és agar-agarral együtt. Járulékosan használhatunk csúsztatószereket, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tablettázás elősegítése céljából. Hasonló típusú szilárd készítmények használhatók fel töltőanyagként lágy és kemény töltött zselatinkapszulákhoz, ilyen vonatkozásban előnyösek azok a kompozíciók, amelyek még járulékosan nagy molekulatömegű polietilén-glikolokat is tartalmaznak. Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket akarunk előállítani, akkor célszerűen az esszenciális hatóanyagot különböző édesítő- vagy Ízesítő ágensekkel, színezékekkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel és különböző hígítóanyagokkal, így például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek különböző elegyeivel kombinálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hipoglükémiás hatását éheztetett vagy táplálékkal ellátott hiperglükémiás egereken a vércukorszint csökkentésében kifejtett aktivitásuk alapján határozzuk meg, e célra a Diabetes című szaklapban Saperstein és munkatársai által ismertetett, a következőkben összefoglalható módszert használva: 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
