199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-, metoxi- vagy etoxicsoport, R3 jelentése a fenti, R4 hidrogénatomot jelent és X jelentése nitrogénatom és Y jelentése -N-R3 csoport. Szakember számára érthető, hogy a különböző aminocsoportok jelentésére tekintettel a találmány szerinti vegyületek bázikus jellegűek és így sóképzésre képesek savas vegyületekkel. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállíthatók szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, dialkil-foszforsavakkal vagy hipofoszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval, benzol-szulfonsavval, benzoesavval, citromsavval, fumársavval, glükonsavval, tejsavval, almasavval, maleinsavval, oxálsavval, pamoesavval, pantoténsavval, szalicilsavval, sztearinsavval, borostyánkősavval, tanninsavval vagy borkősavval. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók más gyógyhatású vegyületekkel, különösen savas hipoglicerikus ágensekkel kombinálva is. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban X, Y, R,, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott. Az 1. reakcióvázlat értelmében tehát úgy járunk el, hogy egy R,-szubsztituált piperazint valamely (II) általános képletű klór-heterociklusos vegyülettei reagáltatunk. Ha R, jelentése hidrogénatom, akkor a reakciópartner védett piperazin lehet, miáltal biztosítjuk azt, hogy a piperazin nitrogénatomjai közül csak az egyik hozzáférhető a reakcióban. Az előnyös védőcsoport a terc-butoxi-karbonilcsoport (nemzetközi rövidítéssel: BOC). Miután a védett piperazint reagáltattuk a klór-heterociklusos szubsztráttal, a védőcsoportot eltávolítjuk. A klóratom cseréjét az R'-piperazinnal vagy védett piperazinnal adott esetben oldószer jelenlétében hajtjuk végre 100°C és 150°C közötti hőmérsékleten úgy, hogy a célszerű reakcióhőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten az oldószer ne forrjon. Az e célra használható oldószerek közül előnyös az N.N-dimetil-formamid, etanol vagy az izoamilalkohol. Előnyösen a reagáltatást közel 75°C és 125°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 30 perc és 16 óra között változhat. A reakció eredményesen megy végbe oldószer nélkül is. A piperazin-reagenst általában legalább 1 mólos fölöslegben használjuk abból a célból, hogy a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid semlegesítésre kerüljön. Előnyösen a piperazinvegyületet 4 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk. Adott esetben egy tercier amin, így például trietil-amin használható a reagáltatáshoz szükséges piperazinvegyület mennyiségének 3 4 csökkentése céljából. A termékeket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. A találmány szerinti vegyületekhez vezető reagáltatássorozatot tehát általában úgy hajtjuk végre, hogy utolsó lépésként egy halogénatomot helyettesítünk az R'-piperazinnal. Az R1-csoport azonban bevihető egy helyettesítetlen piperazinra azt követően is, hogy a piperazint a heterocikiusra felvittük és a védőcsoportot eltávolítottuk. Hasonló módon a heterociklusos végtermék előállítására szolgáló reakciók magukba foglalhatják a piperazincsoport helyettesítését a végső szintézislépést megelőzően, mint például a heterociklusos gyűrűzárást vagy az R2, R3 és R4-csoportok bevitelét. Ilyen vonatkozásban az 1A. reakcióvázlatra utalunk. Adott esetben reakciótermékek elegye képződhet abban az esetben, hogy ha több mint egy reakcióképes hely áll rendelkezésre. Ilyen esetekben a termékelegyeket ismert módon szeparálhatjuk, illetve a találmány szerinti vegyületeket elkülöníthetjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló éljárásokat a következőkben néhány reakcióvázlatban mutatjuk be, illetve a példákban részletesen ismertetjük. A 2. és 3. reakcióvázlatokban 6- ( 1 -piperazinil) -szubsztituált purinok előállítását ismertetjük. E megoldások lényege, hogy egy 6-klór-purin-származékot egy R3-Z általános képletű vegyülettei — a képletben R3 jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése kilépőcsoport — alkilezünk, majd ezután a kapott köztitermék klóratomját helyettesítjük egy védett piperazinnal és végül a védőcsoportot lehasítjuk. A 2. reakcióvázlatban említett vegyületek esetében R2 és/vagy R4 helyettesítőkben hidrogénatomot vagy alkil-helyettesítő lehet. A 3. reakcióvázlat esetében A jelentése halogénatom vagy helyettesített piperazin. A 4. reakcióvázlatban azt mutatjuk be, hogy egy 6-klór-purin-származékot először 6- ( 1 - (4-védett) -piperazinil) -purin-származékká alakítunk át, majd ezután végzünk alkilezést és a védőcsoport lehasítását. Ennél a reakcióvázlatnál R2 és/vagy R4 elektronegatív részeket tartalmaz. Szakember számára jól ismert, hogy a diabétesz, azaz a cukorbetegség egy abnormális inzulinkiválasztással jellemezhető betegség, amelynek esetében különböző metabolikus és vaszkuláris tünetek következtében a vérben megengedhetetlenül magas glükóz szint jelentkezik, melyet ha nem kezelünk vagy nem elegendő hatékonysággal kezelünk, akkor felgyorsuló folyamatként nem specifikus érelmeszesedés, neuropátia és a kapilláris erekben a vérlemezkék besűrűsödése jelentkezik, mely utóbbi viszont vese- és retinaelégtelenséget okoz. A diabétesz lehet inzulin-függő (I. típus) és inzulintól független (II. típus). Az I. típusú diabétesz oka a hasnyálmirigyben a Langerhans-féle szigetecskék béta-sejtjeinek károsodása és esetleges elpusztulása, ami-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
