199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint már kiindulási anyag nem mutatható ki, azonban kétféle termék van jelen. A reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyagon abszorbeáltatjuk metanolos oldatból, majd az anyagot ugyanebből a márkanevű anyagból 30 g-ot tartalmazó oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 110 mg (30%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás és NMR-vizsgálatok tanúsága szerint azonos az A. módszer szerint előállított termékkel. Elemzési eredmények a C|7H27N702 képlet alapján: számított: C%=56,49 H%=7,53 N%=27,13; talált: C%=56,83 H%=7,65 N%=26,99. Ha az oszlopot metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével tovább eluáljuk, akkor 180mg (69%) mennyiségben 2-(dimetil-amino) -9-metil-6- ( 1 -piperazinil) -purin különíthető el szabad bázisként. 60. Példa 2-( Dimetil-amino)-9-metil-6-( 1 -piperazinil )-purin-dihidroklorid A. módszer: Az 59. példa szerinti B.-módszerrel kapott vegyületből 165 mg-ot (0,63 mmól) feloldunk 4 ml etanolban, majd 2 ml etanolos sósavoldatot adagolunk. Az így kapott oldatot ezután nitrogéngáz-áramban fúvatással bepároljuk, majd a maradékot 2 ml etanolban eldörzsöljük. A képződött csapadékot ezután 0,5 ml etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban 40°C-on 1 éjszakán át szárítjuk. így 96 mg (0,27 mmól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C12H19N7X2 HClX XI,3 H20 képlet alapján: számított: C%=40,30 H%=6,64 N%=27,42; talált: C%=40,34H%=6,30N%=27,06. B. módszer: 50 mg (0,14 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-(dimetil-amino)-9-metil-purin 4 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk és ezután nitrogéngáz-áramban kb. 1 ml térfogatra fúvatással betöményítjük. Ekkor csapadék válik ki, amelyhez további 2 ml dietil-étert adunk. A csapadékot ezután centrifugálással 2—2 ml dietil-éterrel mossuk, majd 40°C-on vákuumban szárítjuk. így 42mg (0,13 mmól, 93%) mennyiségen a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely minden vonatkozásban azonos az A. módszer szerint előállított termékkel. 61. Példa 6-(l-(4-BOC) -piperazinil )-8-bróm-2-(dimetil-amino)-9-metil-puriii 31 Melegítés közben 25 ml dioxánban feloldunk 0,48 g (133 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -2- (dimetil-amino) -9-metil-purint majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 2,39 g dikálium-hidrogén-foszfát 25 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott elegyhez intenzív keverés közben 1—2 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 0,2 ml elemi bró'mot, a reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük és végül szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 60 ml metilén-klorid és 60 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 60—60 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 0,44 g maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyagon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot, illetve gradiens-eluálással etanol és metilén-klorid elegyét használva. Etil-acetát és hexán elegyével végzett újabb kromatografálás után 198,2 mg (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H26N702Br képlet alapján: számított: C% =46,37 H%=5,95 N% =22,27; talált: C%=46,57 H%=5,98 N%=22,08. 62. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazlnil)-2,8-bisz(dimetiI-amino)-9-metil-purin A 61. példa szerinti termékből 198,2 mg (0,45 mmól) 10 ml n-butanollal melegítés közben készült oldatát hozzáadjuk 10 ml, —78°C-on kondenzált vízmentes dimetil-aminhoz nyomás alatt tartható reakcióedényben. Az így kapott elegyet ezután a lezárt edényben 120—130°C-on 4 órán át hevítjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem teljes. Ezért további 10 ml kondenzált dimetil-amint adagolunk, majd a reakciót 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, nitrogéngáz-áramban kis térfogatra fúvatással betöményítjük és végül szárazra pároljuk. A kapott maradékot 60 ml metilén-klorid és 60 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 60—60 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot ezután 2 cmX36 cm méretű, „silica gel 60“ márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve etilacetát és hexán elegyével úgy, hogy 1:9 térfogatarányú elegyből indulunk ki, majd az etil-acetát mennyiségét 10—10%-kal fokozatosan növeljük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így kvantitatív hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta üveges anyag formájában, amely 1 éjszakán át tartó állást követően megszilárdul. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
