199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 etil-acetát elegyével készült oldatához óvatosan hozzáadunk 4 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban 5 ml-re betöményítjük, majd 5 ml dietil-étert adunk hozzá. Az így képződött szilárd anyagot centrifugálás útján különítjük el, majd dietil-éterrel háromszor mossuk. így jó hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C14H21N7OX2 HC1 képlet alapján: számított: C% =44,68 H%=6,16 N%=26,06; talált: Ç%=44,75H%=6,39N%=25,75. 55. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-2-pirrolidinil-purin 0,396 g (1,12 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-2-klór-9-metil-purin 15mletanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml pirrolidint, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, 120—130°C fürdő-hőmérséklet mellett 6 órán át forraljuk és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 70 ml metilén-klorid és 70 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 70—70 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 0,450 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. Elemzési eredmények a C|9H29N7O2X0,3 H20 képlet alapján: számított: C%=58,08 H%=7,65 N%=24,96; talált: C% =58,35 H%=7,56 N%=24,69. 56. Példa 9-Metil-6-(l-piperazinil)-2-pirrolidinil-purin-dihidroklorid Az 55. példa szerinti termékből 0,410 g (1,06 mmól) 30 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 15 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően nitrogéngáz-áramban átfúvatással a reakcióelegyet sziruppá bepároljuk. Az utóbbit azután etanol és dietil-éter elegyéből 8 ml-ben eldörzsöljük, majd a kapott fehér port kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 315,3 mg (0,87 mmól, 83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C14H2,N7X2 HC1X X0.25 H20 képlet alapján: számított: C%=46,10 H%=6,49 N%=26,88; talált: C%=46,11 H% =6,32 N% =26,55. 57. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinll)-9-metiI-2-(metil-amino)-purin 0,250 g (0,71 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 6 ml etanollal ké29 szült, 0°C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 3 ml vízmentes metil-amint, amelyet előzetesen kondenzáltunk. A reakcióedényt ezután lezárjuk, majd 110°C-on tartjuk 5,5 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, metilén-kloridot és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metilén-klorid és 20 ml hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 150 mg (0,45 mmól, 63%) mennyiségben két adagban a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H25N702 képlet alapján: számított: C%=55,31 H%=7,25 N%=28,22; talált: C%=55,46 H%=7,22 N%=28,31. 58. Példa 9-Metil-2-(metil-amino)-6-(l-piperazinil)--purin-dihidroklorid A cím szerinti vegyület az 57. példa szerinti termékből állítható elő etanolos sósavoldattal szokásos módon végzett védőcsoport-eltávolítás útján. Elemzési eredmények a C,,H,7N7XHC1 képlet alapján: számított: C%=41,26 H%=5,98 N%=30,62; talált: C%=4l,07H%=6,05N%=30,29. 59. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-(dimetil-amino)-9-metil-purin A. módszer: Fischer-Porter-féle csőben 10 ml, 78°C-on kondenzált vízmentes dimetil-aminhoz hozzáadjuk 0,49 g (1,41 mmól) 6-(l-(4-BOQ-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 15 ml etanollal készült, lehűtött oldatát, majd az edényt lezárjuk és 120—130°C-on tartjuk 5 órán át. Szobahőmérsékletre lehűtése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a kapott 0,58 g fehér maradékot 70 ml metilén-klorid és 70 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 70— 70 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 0,50 g (1,38 mmól, 98%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C)7H27N702 képlet alapján: számított: C%=56,49 H%=7,53 N%=27,13; talált: C%=56,65 H%=7,58 N%=26,95. B. módszer: 0,352 g (1,0 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metik-purin 30 ml n-butanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml 40%-os dimetil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet lezárt csőben 150°C-on 24 órán át hevítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg30 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
