199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 számított: C%=55,98 H%=7,40 N%=24,49; talált: C%=55,61 H%=7,09 N%=24,16. 49. Példa 2,8-Dimetil-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid Az előző példában kapott vegyületből 113 mg (0,34 mmól) 8 ml forró etanollal készült oldatához 4 ml etanolos sósavoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten a kapott elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a kapott oldatot nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk, majd a maradékot etanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 4 miben eldörzsöljük. Az így kapott csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 107 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután etanolból átkristályosítjuk, amikor 66 mg mennyiségű terméket (0,21 mmól, 62%) kapunk. Elemzési eredmények a CnH|6N6X2 HC1X X0,4 H20 képlet alapján: számított: C%=42,28 H%=6,06 N%=26,90; talált: C%=42,48 H%=5,45 N%=26,48. 50. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin 10,02 g (53,0 mmól) 2,6-diklór - purin, 11,85 g (63,6 mmól) BOC-piperazin és ll,08ml (79,5 mmól) trietil-amin 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük (fehér csapadék képződik), majd ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 70—80°C fürdő-hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 16,27 g (48,02 mmól, 90,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,4H19N6C102 képlet alapján: számított: C%=49,63 H%=5,65 N%=24,81; talált: C%=49,60 H%=5,69 N%=24,49. 51. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 5,76g (17,0mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin 100 ml, molekulaszűrőn szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,58 g (18,7 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 2,12 ml (340 mmól) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük Drierite márkanevű őrzőcső alatt. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk dietil-éter és víz között. A kevés visszamaradó oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk, majd a kapott fehér színű szilárd maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot levegőn szárítva 4,14 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 27 16 Elemzési eredmények a CI5H21N6C102X3 H20 képlet alapján: számított: C%=50,29 H%=6,08 N%=23,46; talált: C% =50,58 H%=5,90 N%=23,25. 52. Példa 2-Klór-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin-hidroklorid Az 51. példa szerinti termékből 247 mg (0,70 mmól) 8 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt. Azonnal csapadék válik ki, amelyet centrifugálással elkülönítünk azt követően, hogy a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 4 ml-re betöményítettük. Az így kapott csapadék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a védőcsoport lehasítása nem teljes. így a csapadékot etanolos sósavoldattal további 3 órán át kezeljük. Ezután a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanollal mossuk. így 124 mg (0,43 mmól, 61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C10H,3N6C1XHC1X X4 H20 képlet alapján: számított: C%=40,53 H%=5,03 N%=28,36 Cl % =23,92; talált: C% =41,18 H%=4,88 N%=27,81 Cl % =23,78. 53. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-2-morfolino-purin 352,8 mg (1,0 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 5 ml desztillált morfolinnal készült oldatát nitrogéngáz-áramban 150°C-os fürdőhőmérséklet mellett 27 órán át hevítjük, majd ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk (többszörösen toluolból a morfolin utolsó nyomainak eltávolítása céljából). A maradékot feloldjuk minimális mennyiségű metilén-kloridban, majd a kapott oldatot „silica gel 60“ márkanevű anyagon abszorbeáltjuk. Ezt az anyagot azután ugyanebből az anyagból készült oszlop (40 g) tetejére helyezzük el, az oszlopot hexánok elegyével töltve. Az oszlopot ezután egymást követően etil-acetát és hexánok 2:3 térfogatarányú elegyével, etil-acetát és hexánok 1:1 térfogatarányú elegyével és végül etil-acetát és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 368 mg (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci9H29N7O3X0,35 H20 képlet alapján: számított: C%=55,64 H%=7,29 N%=23,91; talált: C% =55,92 H%=6,84 N% =23,52. 54. Példa 9-Metil-2-morfolino-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid Az 53. példa szerinti termékből 310 mg (0,77 mmól) 7 ml vízmentes etanol és 2 ml 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
