199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 43. Példa 8-(Dimetil-amino)-9-metiI-6-(l-piperazlnil )-purin-dihidroklorid A 42. példában ismertetett módon járunk el, a reakcióban kiindulási anyagként a megfelelő, a 38. példából ismert 8- (dimetil-amino) - -analógot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CI2H19N7X2,15 HClX X0,6 H20 képlet alapján: számított: C%=41,12 H%=6,43 N%=27,98 Cl % =21,75; talált: C%=41,23 H%=6,16N%=27,86 Cl % =21,90. 44. Példa 5- Amino-4-(l-(4-BOC)-piperazinil) - 2 - -metil-6-(metil-amino)-pirimidin Keverés közben 1,50 g (8,7 mmól) 5-amino-4-klór-2-metil-6- (metil-amino) -pirimidin és 7,50 g (40,3 mmól) BOC-piperazin keverékét ömledékben 130°C-on melegítjük, majd 24 óra elteltével további 1,0 g BOC-piperazint adagolunk, és 48 óra elteltével még 2,0 g-ot adagolunk ebből a vegyületből. A reakcióelegyet összesen 55 órás reakcióidő után dolgozzuk fel úgy, hogy minimális mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldatot kis mennyiségű „silica gel 60“ márkanevű hordozóanyagon abszorbeáltatjuk szárazra párlás útján. Ezt azután elhelyezzük egy 250 g-os szilícium-dioxid oszlop tetején, majd etil-acetátta! eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 17 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely szenynyezve van mindkét kiindulási anyaggal. „Silica gel 60“ márkanevű anyagból 170 g-ot tartalmazó másik oszlopon további kromatografálást végzünk, majd ezt követően preparatív vékonyrétegkromatografálást hajtunk végre. így 500 mg (18%) mennyiségű sűrű szirupként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely nyomnyi mennyiségű BOC-piperazinnal van szennyezve. 45. Példa 6- (l-(4-BOC)-piperazinil )-2,8,9-trimetil-purin J A 44. példában imertetett módon előállított vegyületből 490 mg (1,6 mmól) 2,5 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 378 mg (3,2 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Lehűtése után 10%-os vizes nátrium -karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk többször. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot azután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 100 g-ot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezve, majd ezután gradiens-eluálást végezve legfeljebb 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal. így 340 mg 25 (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely NMR-vizsgálata szerint enyhén szennyezett. Ciklohexánból végzett kristályosítás után olyan anyagot kapunk, amely alkalmas a védőcsoport lehasításának műveletében kiindulási anyagként. 46. Példa 6-(l-Piperazinil)-2,8,9-trimetil-purin-dihidroklorid A 45. példa szerinti termékből 97 mg (0,28 mmól) 3 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk és ezután nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk. A maradékot kis mennyiségű etanolt tartalmazó dietil-éterben eldörzsöljük, amikor 79 mg mennyiségben olyan nyers terméket kapunk, amely szennyezőket tartalmaz. Ezt azután vízmentes etanolból átkristályosítjuk, amikor 22 mg mennyiségben még mindig szennyezőket tartalmazó anyagot kapunk. Ugyanakkor viszont az anyalúgból az utóbbi szárazra párolása útján 49 mg mennyiségben analitikailag tiszta termék különíthető el. Tömegspektrumában a molekuláris ion m/e=246. Elemzési eredmények a C,2H18N6X2 HClX Xl,2 H20 képlet alapján: számított: C%=42,28 H%=6,26 N%=24,42; talált: C%=42,11 H%=6,46 N%=24,66. 47. Példa 4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-5,6-diamino-2--metil-pirimidin A cím szerinti vegyületet a 10. példában a 4- ( 1 - (4-BOC) -piperazinil) -5,6-diamino-pirimidin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6-klór-4,5- -diamino-2-metil-pirimidint használunk. A cím szerinti vegyületet sziiikagélen végzett kromatografálás után 74%-os hozammal kapjuk. 48. Példa 6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-2,8-dimetil-purin A 47. példában ismertetett vegyületből 450 mg (146 mmól) 5 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 354 mg (3 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig etil-acetátot adunk hozzá. Az előállítani kívánt termék oldhatatlan, így kiszűrhető, majd vízzel és ezután etil-acetáttal mosható. így 258 mg (0,78 mmól, 53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Cl6H24N6O2X0,6 H20 képlet alapján: 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
