199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 ben, majd az így képződött oldatot olajjá bepároljuk, és ezt a műveletsort megismételjük. Végül a maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd forralás útján kb. 0,8 ml-re betöményítjük. Álláskor a termék kikristályosodik. Elkülönítés után 256 mg (0,74 mmól, 58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 38. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil ) -8- ( dimet il -amino)-9-metil-purin Üvegből készült, nyomás alá helyezhető reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (1,0 mmól) 6- (1- (4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purint, 30 ml metanolt és kb. 10 ml dimetil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát gyenge keverés közben 15 órán át 130°C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 emX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva. így 320 mg (1,02 mmól, kvintitatív hozam) mennyiségben sárga olajat kapunk. Ez az olaj kristályosítható nagy töménységű metanolos oldatból. 39. Példa 8-Metoxi-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin 125 mg (0,36 mmól) 6-(1-(4-BOC)-piperazinil) -8-metoxi-9-metil-purinhoz hozzáadunk kb.0,5 ml trifluor-ecetsavat. Miután a kezdeti habzás alábbhagy, az oldatot 15 percen át állni hagyjuk, majd ezt követően nitrogéngázáram alatt sűrű gumivá bepároljuk. Az utóbbit ezután 1 ml metanolban feloldjuk, majd újra bepároljuk, és az így kapott nyers terméket nagyvákuumban 15 percen át szárítjuk. A nyers, védőcsoportjától megfosztott purint ezután közel 0,5 ml ionmentes vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot óvatosan felvisszük 5 ml Dowex 1X2 márkanevű, OH~ formájú gyantából álló oszlopra. Az eluátum gyűjtését megkezdjük, majd 20 ml ionmentes vízzel eluálunk. Az eluátumot liofilizálva 105 mg (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként sárgás gyanta formájában. 40. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-8-( 1 --pirrolidinil )-purin Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (1,01 mmól) 6- ( 1- (4-BOC) -piperazinil) -8-bróm-9-metil-purint, 30 ml metanolt és 10 ml pirrolidint, majd a reakcióedényt lezárjuk és 130°C-on enyhe keverés közben 15 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 3: 14 23 :30:70 térfogatarányú elegyét használva. így 327 mg (0,84 mmól, 83%--os nyers hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek etanolból végzett átkristályosítása 146 mg tiszta terméket ad. 24 41. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-8-(inetil-tio)-purin 0,4 g (1,01 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purin, 500 mg (6,6 mmól) tiokarbamid és 5,0 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,4 ml 4 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot (5,6 mmól). Tiszta oldatot kapunk, amelyhez 0,4 ml (0,91 g 6,4 mmól) metil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. A kapott tiszta oldatot bepároljuk nitrogéngáz - áramban, majd a kapott pasztaszerű anyagot felvesszük nátrium-hidrogén-karbonát, víz és kloroform elegyével. A vizes fázist kloroformmal továbbextraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Így sűrű, sárgás színű olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, futtatószerként aceton és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 42. Példa 9-Metil-6- ( 1 -piperazinil ) -8- ( 1 -pirrolidinil ) -purin-dihidroklorid Kb. 0,5 ml tömény sósavoldathoz hozzáadunk 130 mg (0,33 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-8- (1-pirrolidinil)-purint, majd 15 perc elteltével a kapott oldatot nitrogéngáz-áramban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot melegítés közben vízmentes etanollal felvesszük, majd az etanolt azeotrópos desztillálással eltávolítjuk a termék szárítása céljából. Az egész műveletet még egyszer megismételjük, majd harmadszorra az oldatot bepároljuk és ezután hígítjuk 1,0 ml-re vízmentes etanollal. 1 éjszakán át tartó állás után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül dietil-éterrel mossuk, majd nitrogéngáz-áramban szárítjuk, így 79 mg (0,29 mmól, 88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. Elemzési eredmények a C14H21N7X2,1 HC1X X0,5 HjO képlet alapján: számított: C%=45,08 H%=6,52 N%=26,29 Cl% = 19,96; talált: C%=44,95 H%=6,12 N%=26,23 Cl % = 19,91. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
