199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 32. Példa 2,9-Dimetil-8-(metH-amino)-6-( 1 -piperaziníl)-purin-dihidroklorid 175 mg (0,48 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8-(metil-amino) -purinhoz hozzáadunk kb. 0,5 ml tömény sósavoldatot, amikor először habzás észlelhető, majd az enyhén zavaros oldat ülepedni kezd. 1 óra elteltével az oldatot nitrogéngáz-áramban 0,3 ml-re betöményítjük, majd 2 ml 95%-os etanollal hígítjuk és újból bepároljuk. Amikor a kristályosodás megindul, az oldatot levegőtől elzárjuk, majd addig hagyjuk állni, míg a kristályosodás befejeződik. Szűrés után az elkülönített kristályokat egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül éterrel mossuk, majd nitrogéngáz-áramban megszárítjuk. így 148 mg (0,44 mmól 92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a Ci2H19N7X2 HClX XI,9 H20 képlet alapján: számított: C%=39,10 H%=6,82 N%=26,60 Cl % = 19,24 ; talált: C%=39,32 H%=6,74 N%=26,56 Cl% = 19,03. 33. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8--(1 -pirrol idinil )-pu rin Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 296 mg (0,72 mmól) 6- ( 1 - (4-BOC) -piperazinil) -8-bróm-2,9-dimetií -purint, 25 ml metanolt és 10 ml pirrolidint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 15 órán át 130°C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 2:120:80 térfogatarányú elegyét használva, így 0,277 g (0,69 mmól, 95%) mennyiségben nyers terméket kapunk. Etanolból végzett átkristályosításkor 197—199°C olvadáspontú tiszta terméket kapunk. 34. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8--metoxi-purin 300 mg (0,73 mmól) 6-(1-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-2,9-dinjetil-purin 4 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml, metanollal készült 4 mólos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát megosztjuk 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között. A vizes fázist négyszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott zavaros olajat vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vet21 jük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOC pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és kloroform 1:1 térfgatarányú elegyét használva. így 200 mg (0,55 mmól, 75%) mennyiségben nyers terméket kapunk. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 127 mg mennyiségben a 128—129°C olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 35. Példa 2.9- Dimetil-8-(dímetil-amino)-6-( 1-piperazinil)-purin-dihidroklorid A 32. példában ismertetett módon járunk el, a 31. példában ismertetett módon előállítható megielelő 8- (dimetil-amino)-származékot használva. Ebben az esetben a nyers terméket sikeresen csak úgy kristályosíthatjuk át, miután a fölös mennyiségű vizet vízmentes etanol többszörös mennyiségeivel végzett desztillálás útján eltávolítottuk. Végül a reakcióelegyet betöményítjük, majd állni hagyjuk. Állás során a termék kikristályosodik. Elemzési eredmények a C13H2)N7X2 HClX X2 H20 képlet alapján: számított: C%=42,21 H%=6,92 N%=26,51 Cl % = 19,17; talált: C%=42,18 H%=6,92 N%=26,39 Cl% = 18,99. 36. Példa 2.9- Dimetil-6-( l-piperazinil)-8-(l-pirrolidinil ) -purin-dihidroklorid A 32. példában ismertetett módon járunk el a 33. példában ismertetett módon előállított 8-(1-pirrolidinil)-származékot használva. Miként a 35. példában is, itt is a vizet etanollal végzett azeotrópos desztilláció útján távolijuk el a kristályosítás elősegítése céljából. Elemzési eredmények a C15H23N7X2 HClX X0,2 H20 képlet alapján: számított: C% =47,66 H%=6,77 N%=25,95 Cl% = 18,76; talált: C%=47,80H%=6,67N%=25,93 Cl% = 18,65. 37. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-metoxi - 9 - -metil-purin 0,5 g (1,26 mmól) 6- (1- (4-BOC)-piperazinil) -8-bróm-9-metil-purin 5,0 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml, metanollal készült 4 mólos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A vizes fázist kloroformmal még háromszor extraháljuk, majd az egyesített kloroformos extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 438 mg maradékot feloldjuk dietil-éter-22 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
