199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
iyyi44 számított: C% =30,36 H%=3,68 N%=23,60 Br%=22,44 Cl% = 19,91; talált: C%=30,19H%=3,72N%=22,66 Br% =20,50 Cl% = 19,41. 27. Példa 6-Klór-2,9-dimetíl-purin A cím szerinti vegyület a 9. példában a 6-klór-9-metil-purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 5-amino-4-klór-2-metil-6- (met il-amino)-pirimidint használunk, továbbá a reagáltatást 60°C-on 6 órán át végezzük. Így 97% -os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 28. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-purin 1,0 g (5,48 mmól) 6-klór-2,9-dimetil-purin 90 ml izopentanollal készült oldatához hozzáadunk 1,54 g (8,25 mmól) 1-BOC-piperazint, majd 1,16 ml (8,25 mmól) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután 1 éjszakán át visszafolyató hütő alkalmazásával (fürdőhőmérséklet: 146°C) forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluolt adunk hozzá és ismételten bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatta! extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gel 60“ márkanevű szilikagélen (200 g) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként egymás után 500 ml etil-acetátot, etil-acetát és metanol 49:1 térfogatarányú elegyéből 400 ml-t, etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyéből 400 ml-t és végül befejezésig etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradék állás közben kristályosodik, kvantititív hozammal a cím szerinti vegyületet adva. Elemzési eredmények a C16H14N602 képlet alapján: számított: C%=57,81 H%=7,28 N%=25,28; talált: C%=57,93 H%=7,30 N%=25,12. 29. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-8-bróm-2,9-dimetil-purin 1,66 g (4,97 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-purin 90 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 9 g dikálium-hidrogén-foszfát 90 ml vízzel készült oldatát, majd rövid keverés után cseppenként 0,5 ml (1,6 g, 10 mmól) elemi brómot adagolunk. 5 óra elteltével a reakcióelegyet 50—50 ml kloroformmal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vizes nátrium-hidrogén-szulfit - -oldattal és telített nátrium-klorid - oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Így 3,5 g mennyiségben 19 12 rózsaszínű gyantát kapunk. Ezt azután 50 g szilikagélt kloroformban tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd etil-acetát és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így összesen 1,8 g (4,4 mmól 88%) mennyiségben kapunk terméket etanolból végzett kristályosítás után. Etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 167—169°C. Elemzési eredmények a C16H23N602 Br képlet alapján: számított: C% =46,72 H%=5,64 N% =20,43 Br% = 19,43; talált: C%=46,41 H%=5,63 N%=20,14 Br% = 19,38. 30. Példa 6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-2,9-dimetil-8- -(metil-amino)-purin Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,5 g (1,2 mmól) 6- ( 1 - (4-BOC) -piperazinil) -8-bróm-2,9-dimetil -purint, 25 ml metanolt és 10 ml metil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 130°C-on 18 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot ezután nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá négy darab 20 cmX20 cmX X1000 pm méretű, szilícium-dioxidból készült lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 0,5:5:95 térfogatarányú elegyét használva. Így 512 mg (1,4 mmól, 94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 191 mg menynyiségben 209—211°C olvadáspontú tisztított termék kapható. Elemzési eredmények a C17H27N702 képlet alapján: számított: C%=56,49 H%=7,53 N%=27,13; talált: C% =56,64 H%=7,60 N%=27,02. 31. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8--(dimetil-amino)-purin Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (0,97 mmól) 6- ( 1- (4-BOC) -piperazinil) -2,9-dimetiI-8- (metil-amino)-purint, 30 ml metanolt és közel 10 ml dimetil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 15 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá négy db 20 cmX20 cmX X1000 pm méretű, szilícium-dioxidból készült lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva. így 331 mg (0,98 mmól, kvintitatív hozam) mennyiségben a nyers terméket kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után a 157—159°C olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
