199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 kányokat a 48/80 ielű vegyület által előidézett pusztulástól #(letalitástól) megvédeni. Antihisztamin sajátságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és terápiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik allergiás megbetegedések — például az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladások, krónikus csalánkiütés és allergiás asztma — kezelésére alkalmasak. Terápiás célra a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerkészítményekké alakíthatók. E készítmények előállítására is vonatkozik a találmány. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket úgy készítjük, hogy hatóanyagként a találmány szerinti vegyület vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük. A vivőanyag széles határok között változtatható a kívánt gyógyszerformától függően. A gyógyszerkészítményeket kívánatos az adagolási egység alakjában előállítani. A gyógyszerkészítményeket előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális befecskendezés céljára alkalmas formában állítjuk elő. Orális adagolás céljára bármilyen szokásos vivőanyagot alkalmazhatunk, amilyen például: a víz, glikolok, olajok, alkoholok. Orális adagolás céljára előállíthatunk folyékony készítményeket, például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat; porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítása során szilárd vivőanyagot — például keményítőt, cukrot, kaolint, valamint kötőanyagot, a tabletta szétesését elősegítő szert — használunk. A legelőnyösebb orális adagolási egység a tabletta vagy a kapszula, mivel ezeket a legkönynyebb adagolni; nyilvánvaló, hogy ezek előállítása során szilárd vivőanyagot alkalmazunk. Parenterális célra alkalmas készítmények előállítása során a vivőanyag általában steril víz — legalábbis legnagyobbrészt — bár más komponensek is hozzáadhatok, például az oldékonyság növelésére. Előállíthatunk például olyan injekciós készítményeket, amelyek vivőanyaga konyhasóoldat, glukózoldat vagy e kettő keveréke. Injekciós célra alkalmas szuszpenziókat is előállíthatunk: ebben az esetben a megfelelő, folyékony vivőanyaghoz szuszpendálószert és ehhez hasonló szereket adhatunk. A perkután (bőrön át felszívódó) adagolás céljára alkalmas készítményekben a vivőanyag adott esetben egy behatolást elősegítő szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert tartalmazhat, adott esetben kis mennyiségű más adalékanyagokkal együttesen; ezeknek az adalékanyagoknak nem szabad káros hatást kifejteniük a bőrre. Ezek az adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a kívánt 13 készítmények előállítását is megkönnyíthetik. E készítményeket több úton, például a bőrön áthatoló formában vagy kenőcs alakjában adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói vízben jobban oldódnak, mint a megfelelő bázisok, s így nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények előállítására. A fentiekben leírt gyógyszerkészítményeket különösen előnyös előállítanunk az adagolási egység alakjában, mert ez megkönnyíti az adagolást, és elősegíti az adagok azonosságát. Az adagolási egységen mind a leírásban, mind az igénypontokban egyszer adagolásra alkalmas, fizikailag különálló olyan egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott olyan menynyiségét tartalmazza, amely a kívánt, gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal összekeverve a kívánt terápiás hatást eredményezik. Ilyen adagolási egység például a tabletta (beleértve az osztóvonallal ellátott vagy bevonatos tablettákat), kapszula, pilula, porzacskó, ostya, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, kávéskanálnyi adagok és evőkanálnyi adagok, valamint ezek elkülönített többszörösei. Az allergiás megbetegedések kezelésében jártas szakember könnyen meghatározhatja a hatásos mennyiséget az alábbiakban közölt vizsgálati eredményekből. Általában célszerű a hatóanyagot 0,1 —100 mg, előnyösebben 1—50 mg mennyiségben adagolni. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatását az alábbi eredmények támasztják alá. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai hatását szemléltetik az alábbi vizsgálati eredmények. A 48/80 jelzésű vegyület letális hatásának kivédése patkányokon A 48/80 jelzésű vegyület erőteljes hisztamin-felszabadító hatásáról ismert; e vegyületet 4-metoxi-N-metil-benzol-l-etánaminnak formaldehiddel való kondenzációjával állítják elő; e művelet során oligomerek elegye képződik [Int. Arch. Allergy. 13, 336 (1958)]. E vegyület letális hatásának kivédése alkalmas arra, hogy a kísérleti vegyületek antihisztamin hatását kvantitatíve értékeljük. 240—260 g súlyú, Wistar törzshöz tartozó patkányokat használunk a vizsgálatokhoz. A patkányokat egy éjszakán át éheztetjük, majd kondicionált laboratóriumba (hőmérséklet: 21 rt 1 °C, relatív nedvességtartalom: 65±5%) helyezzük. A vizsgálati anyagot szubkután vagy orálisan, illetőleg oldatban (0,9%-os NaCl-oldatban) adjuk be. Egy órával a kezelést követően a 48/80 jelzésű vegyületet intravénásán adjuk be az állatoknak: e vegyületet 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g testtömeg) dózisban adjuk be; a vegyületet közvetlenül beadás előtt oldjuk fel vízben. A 14 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
