199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 zeljük, adott esetben szerves oldószer hozzáadása mellett; vagy ha a nitrogénatomhoz Ar'-oxi-karbonil-csoport kapcsolódik, akkor a kiinduló vegyületet alkalmas oldószerben katalitikusán hidrogénezzük. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek Ar‘-CH2 csoporttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmaznak, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol a nitrogénatom 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, például úgy, hogy a kiinduló vegyületet (1—6 szénatomos alkil)-(klór-formiát)-ta! megfelelő oldószerben és kívánt esetben alkalmas bázis jelenlétében reagáltatjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek aminocsoportot tartalmaznak, átalakíthatok a megfelelő izotiocianato-csoportot tartalmazó vegyületekké úgy, hogy a kiinduló aminovegyületet diciklohexil-karbodiimid jelenlétében szén-diszulfiddal kezeljük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a -CH2-C(=X)- szerkezeti egységet tartalmazzák, ismert halogénező eljárások segítségével alakíthatók a megfelelő, -CH(halo) -C(=0)-szerkezeti egységet tartalmazó vegyületekké például úgy, hogy a kiinduló vegyületet valamilyen halogénnel kezeljük. Mind a fentebb leírt, mind az alább következő előállítási eljárások során a reakciótermékeket a reakcióelegyből általánosan ismert módszerekkel elkülöníthetjük, és — szükséges esetben — tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, s így gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus savaddíciós sóikká alakíthatók a megfelelő savakkal. Savkomponensként használhatók szervetlen savak — például halogén-hidrogénsavak, így a sósav bróm-hidrogénsav; továbbá kénsav, salétromsav vagy foszforsav — vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propánsav, malonsav, oxálsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, 2-hidroxi-borostyánkősav, borkősav, citromsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav ciklohexán-szulfaminsav, szalicilsav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. Az (I) általános képletű vegyületek sói bázisokkal kezelve a megfelelő (I) általános képletű szabad bázisokká alakíthatók. A fentiekben leírt előállítási eljárások egyes közbenső termékei és kiinduló anyagai ismert vegyületek, amelyek az adott, vagy hasonló vegyületek előállításának ismert eljárásaival állíthatók elő; egyes közbenső termékek és kiinduló anyagok újak. Több előállítási módszert az alábbiakban részletesen leírunk. Azok a (II általános képletű vegyületek, ahol B jelentése CH2 csoport, X1 jelentése NH csoport, és W jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport — ezek a (II-c) általános képletű vegyületek — úgy állíthatók 8 11 elő, hogy egy (VIII) általános képletű (ciano-metil)-piperidin-származékot valamilyen sav,, például sósav jelenlétében valamilyen alkanollal — például metanollal vagy etanollal — reagáltatunk. E reakciót a K) reakcióvázlat szemlélteti. A (IV) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő 4-piperidon-származékot redukálunk, majd kívánt esetben az így kapott terméket megfelelő, ismert csoportátalakító eljárásnak vetjük alá: például ha egy (V-b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az így kapott alkoholt tionil-kloriddal vagy metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk a megfelelő kilépő csoport kialakítása céljából. A (Vl-a) általános képletű közbenső termékek például a 0 099 139, 0 145 037 vagy a 0 144 101 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben közölt eljárások segítségével állíthatók elő. A (VII) általános képletű közbenső termékeket előnyösen állíthatjuk elő ismert eljárások segítségével. Ilyen eljárást közölnek például a 4 335 127 és 4 342 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 0 070 053 számú publikált európai szabadalmi bejelentés. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Valamennyi királis centrum R- és S-konfigurációban lehet: itt az R- és S-megjelölést R. S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog közleményében [Ange w. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966)] meghatározott szabályok szerint alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái szempontból tiszta izomer alakjai ismert módszerekkel kaphatók. A diasztereomerek elkülöníthetők fizikai elválasztó módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával vagy például az ellenáramú megoszlás módszerével; az enantiomerek egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók el. A tiszta sztereoizomer alakok úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő sztereokémiái szempontból tiszta kiinduló anyagot alkalmazzuk, azzal az előfeltétellel, hogy a kívánt reakció sztereospecifikusan játszódik le. Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomerek racemátjai tovább rezolválhatók a cisz(-j-), cisz(—), transz(-)-) és transz (—) optikai izomerekké a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer alakjai szintén találmányunk tárgyát képezik. A találmány szerinti vegyületek hasznos farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek: hatásos antihisztamin- és szerotonin-antagonisták. Ez világosan igazolható azáltal, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a pat-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 51 55 60 65
