199140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
199140 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű pirrolil-amino-piperidin-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében R jelentése fenil-etilcsoport. Az „alkil“ kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, pl. metil-, etil-, propil-, terc-butil-, izopropil- stb. csoportot. Az „alkoxi“ kifejezés olyan egyértékű csoportot jelent, amely egy éter-oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent, pl. metoxi-. etoxi-, izopropoxi-, butoxi-, stb. A „halogén“ kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok valamelyikét jelenti. A találmány szerinti vegyületek előállításához a (II) képletű vegyületet használjuk, melyet a Flitsch és munkatársai által a Oiem. Bér. 102, 3268—3276 (1969) helyen ismertetett módon állítunk elő. A (II) képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületekkel kondenzáljuk 80 és 120°C közötti hőmérsékleten 2—24 óra alatt, inert oldószer, pl. benzol, toluol, ciklohexán, stb. jelenlétében, ma'jd redukáljuk. A redukciót például nátrium-bór-hidrid-segítségévei, oldószerben, pl. izopropanolban, 60—80°C-on végezzük. A találmány szerinti vegyületek értékes analgetikumok, mivel alkalmasak az emlősökben fájdalmak csillapítására. A vegyületek aktivitását az egereken 2-fenil-l,4-benzokinon által kiváltott vonaglási teszttel mutatjuk be. Ez a teszt az analgetikus hatás standard vizsgálómódszere (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)). A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatását a gátlás százalékában fejezzük ki az I. táblázatban. I. táblázat Vegyület % csökkenés szubkután dózis mg/kg 1 - (2-fenetil ) -4- 49 10 - ( 1 H-pirrol-1 -il-amino)-piperidin-maleát A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét a szokásos módon lehet adagolni, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában; parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és néhány esetben intravénásán steril oldat formájában. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatásosak, de stabilitási, egyszerűbb kristályosítási, jobb oldhatósági okokból gyógyászati-2 1 lag elfogadható savaddiciós sóik alakjában is fqrmulázhatók és adagolhatok. A gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sók lehetnek szervetlen savakkal képzett sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, perklorátok, stb., vagy lehetnek szerves savakkal képzett sók, például tartarátok, citrátok, szukcinátok, maleinátok, fumarátok, stb. A találmány szerinti vegyületek orálisan valamely inert hígítószerrel vagy fogyasztható hordozóanyaggal együtt adagolhatok. Orális adagolás céljára elkészíthetők zselatinkapszula vagy préselt tabletta formájában. Orális adagolás céljára elkészíthetők még kötőanyagot tartalmazó tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumi, stb. formájában. A készítmények hatóanyagként legalább 4% találmány szerinti pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaznak, de a kiszerelés formájától és az elkészíthetőségtől függően 4—70% hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. A készítményben jelenlévő hatóanyagtartalom annyi kell legyen, amennyi az alkalmas adagolást lehetővé teszi. Előnyösnek találtuk az olyan orális adagolási egységeket, amelyek 5—300 mg találmány szerinti pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaz. A tabletták, pilulák, kapszulák, drazsék, stb. a következű segédanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagot, pl. mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát, zselatint, keményítőt vagy laktózt, dezintegrálószereket, pl. alginsavat, kukoricakeményítőt, stb., sikosítóanyagot, pl. magnézium-sztearátot, kolloid szilícium-dioxidot, édesítőszereket, pl. szacharint, vagy répacukrot, továbbá izesítőanyagokat, pl. mentát, metil-szalicilátot vagy narancs-ízesítőt. Ha az adagolási egység kapszula, az tartalmazhat a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, pl. olajat is. Más adagolási egységek másfajta segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai formáját, ilyenek például a bevonatok. Így a tablettákat vagy pilulákat cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel vonhatjuk be. A szirupok a fenti segédanyagokon kívül édesítőszerként cukrot, továbbá tartósítószereket, színezékeket, festékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A használt segédanyagoknak gyógyszerészeti leg tisztának, nem-toxikusnak kell lennie a felhasznált mennyiségben. Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük el. Ezek a készítmények legalább 0,1 % pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaznak, de mennyiségük 0,1 és 50 % között változhat. A hatóanyagtartalomnak annyinak kell lennie, amennyi a kényelmes adagolást lehetővé teszi. Előnyösnek találtuk, ha a parenterális adagolási egység 5,0—100 mg találmány szerinti 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
