199140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
199140 pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő segédanyagokat tartalmazhatják: steril hígítószereket, pl. vizet injekciós célra, sóoldatot, olajokat, polietilén-gíikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus szolvatálószert; antibakteriális szereket, pl. benzil-aikoholt, metil-parabent; antioxidánst, pl. aszkorbinsavat, nátrium-biszulfitot, kelátképző anyagokat, pl. etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, pl. acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és olyan szereket, amelyek a tónus beállítását szolgálják, pl. nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítmények ampullákban, kész fecskendőkben vagy többszörös adagolási egységet tartalmazó üveg vagy műanyag fiolákban szerelhetők ki. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 1- [2-(4-Klór-fenil)-etil] -4- [ ( 1 H-pirrol-1 --il)-amino] -piperidin 8 g (33,6 mmól) 1 - [2-(4-klór-fenil)-etil] - -4-piperidon és 2,7 g (33,6 mmól) 1-amino-pirrol 100 ml benzollal készült elegyét viszszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat, keverés közben forraljuk. Ezután további 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk hozzá, és további 2. óra hosszat keverjük forralás közben, majd újabb 0. 5 g 1-amino-pirrolt adunk hozzá, és a keverést forralás közben 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután még egyszer 0,5 g 1-amino-pirrolt adunk az elegyhez, és a keverést forralás közben további 6 óra hosszat folytatjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt 100 ml izopropil-alkoholban és 25 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 2,6 g (68 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és etil-acetát-éter-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 12 g olajat kapunk. Az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 1 %-os et-anolos etil-acetát), és így 9,6 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely szobahőmérsékleten állás közben megszilárdul (94%). IR spektrum az 1. ábrán látható. 2. példa l-Butil-4- [ ( 1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 3,3 g (40 mmól) 1-amino-pirrol és 6,2 g (40 mmól) l-butil-4-piperidon 100 ml toluollal készült oldatát éjszakán át (kb. 16 óra) visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk, így olajat kapunk, melyet feloldunk 75 ml izopropanolban és 22 ml etanolban. A kapott oldathoz.hozzáadunk 3,8 g (100 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd bepároljuk, elkeveriük vízzel, és etil-acetát-éter-eleggyel extra3 háljuk. A Szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároijuk, és így 13 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagéi, 1 %-os dietil-aminos etil-acetát), így 8,2 g olajat kapunk cím szerinti termékként. Az IR spektrumot a 2. ábrán mutatjuk be. 3. példa 1 -(2-Fenetil)-4- [( 1 H-pirrol-1 -il) -aminő) - -piperidin-maleát 12,4 g (61 mmól) 1 -(ß-fenetil)-4-piperidon és 5 g (61 mmól) 1 -amino-pirrol 100 ml benzollal készül' elegyét 7 óra hosszat visszafolyató ' hűtő alatt forralva keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml izopropanol és 25 ml metanol elegyében, és ehhez az oldathoz 4,6 g (121 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-aeetát-éter-elegygyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, víz* mentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 17 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagéi, etil-acetát), így 14 g szilárd anyagot kapunk (85 %), op.: 45—47°C. Ebből 2 g-ot az 1. példában ismertetett módon maleátsóvá alakítunk, és izopropanol - éter-elegyből átkristályosítunk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 147—148°C. Elemzési eredmény a C|7H23N3XC4H404 képlet alapján (%): számított: C 65,43, H 7,06, N 10,90; talált: C 65,29, H 7,07, N 10,88. 4. példa 1- [2- (4-Metoxi-fenil ) -etil] -4- [ ( 1 H-pirrol--l-il)-amino] -piperidin 15 g (64 mmól) 1- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] • -4-piperidon és 6 g (73 mmól) 1-amino-pirrol 125 ml benzollal készült oldatát 120°C-on 20 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 125 ml izopropanol és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, és 6 g (158 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 3 óra hosszat 75°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 19,7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagéi, 3%-os metanolos diklór-metán), így 14,7 g szilárd terméket kapunk. Ebből 0,5 g-ot izopropil-éterből átkristályosítunk, és így 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 60—61°C. Elemzési eredmény a C|8H25N30 képlet alapján (%): számított: C 72,20, H 8,42, N 14,04; talált: C 72,51, N 8,40, N 14,10. A tömegspektrumot a 3. ábrán mutatjuk be. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
