199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 (0,38 mól) oxalilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 24—26 órán át szobahőmérsékleten keverjük (4 órás, 35—40°C-on való melegítés szükséges ahhoz, hogy sötét oldatot kapjunk). Az oldatot 0—5°C-ra hűtjük, és 67 g (0,5 mól) alumínium-kloridot adunk lassan hozzá fél óra alatt. Az elegyet 0—5°C-on 18 órán át keverjük, majd további 17 g (0,125 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután 500 ml 3,7%-os sósavat adunk hozzá és 1/4 órán át keverjük, majd diatomaíöldön keresztül szűrjük. A felső vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget két alkalommal 500—500 ml 3,7%-os sósavval mossuk. Az egyesített vizes réteget két alkalommal 500 ml éterrel mossuk. Ezután 1 liter benzolt adunk hozzá és az elegyet 5—10°C-ra hűtjük, és 390 g 50%-os nátrium-hidroxid adagolásával a pH-t 9 fölé emeljük. Az elegyet félórán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük. A vizes réteget elválasztjuk és kétszer 300 ml benzollal mossuk, amelyeket az első benzolos réteggel egyesítünk. Az egyesített szerves réteget 250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után 49,6 g sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt 100 ml forró butil-acetátban oldjuk és 24—28 órán át 0—5°C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 30 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és 60°C-on 20 órán át szárítjuk. így 38,8 g (68,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 116—119°C-on olvad. E) l-Metil-4-[8-fluor-6,l 1-dihidro-l 1-hidroxi-5H-benzo[5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin-11 -ilj-piperidin 22,7 g (0,1 mól) 11-oxo-8-f 1 uor-6,11-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin - bői 500 ml folyékony ammóniával szuszpenziót készítünk, és 5,1 g (0,22 mól) nátriumot adunk hozzá. A kapott kék elegyet 3/4 óra hosszat keverjük. Lassan, félóra alatt 15,9 g (0,12 mól) 4-klór-N-metil-piperidin 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá és 2 órán át —25°C-on keverjük. Ezután 17,5 g (0,33 mól) ammónium-kloridot adunk az elegyhez, és félórán át keverjük, amíg 0°C-ra melegszik. Ekkor 200ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 50 ml vizet, és 1/4 órán át keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezt az extraktumot a tetrahidrofurános réteggel egyesítjük és 250 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, így 34,7 g olajat kapunk, amely hűtésre kristályosodik. A szilárd anyagot 65 ml forró n-butil-acetátban oldjuk és egy éjszakán át hűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, két alkalommal 15—15 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és 75°C-on 6 órán át szárítjuk. így 15,8 g 8 13 cím szerinti vegyületet kapunk, amely 123,5— 125°C-on olvad. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, a kapott sárga szilárd anyagot 20 ml forró etil-acetátban oldjuk, forrón szűrjük és 4 órán át 0—5°C-on hűtjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, kétszer 5 ml etil-acetáttal mossuk és 60°C-on 5 óra hosszat szárítjuk, így 41,3 g (összhozam 61,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. F) 8-Fluor-ll-(l-metiI-4-piperidilidén)-6,l 1- -dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin 13,1 g (0,04 mól) l-metil-4-(8-fluor-6,l 1- -dihidro-11 -hidroxi-5H.-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b] piridin-11-il)-piperidin 40 ml 93%-os kénsavval készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, és külső hűtés mellett az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal pH 9 fölé lúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A vizes réteget el különítjük, kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel derítjük és diatómaföldön keresztül szűrjük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így 12,9 g sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Az olajat 70 ml forró diizopropil-éterben oldjuk és 9,5 g (0,082 mól) maleinsav 60 ml diizopropil-éterrel készült forró oldatába öntjük. Az oldatot 0—5°C-ra hűtjük keverés közben, ekkor sárga olaj képződik. Az elegyet egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezalatt sárga szilárd anyag válik ki. Ezt szűrjük, kétszer 20 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, és 60°C-on 4 órán át szárítjuk, így 18,2 g terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot 2 rész forró diizopropil-éterben oldjuk és forrón szűrjük. A szűrletet 0—5°C-ra hűtjük keverés közben 1 órán át, miközben súlyos fehér csapadék képződik. A szuszpenziót 6 óra hosszat 0— 5°C-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, háromszor 15 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, és 75—80°C-on 48 órán át szárítjuk. így 15,6 g (72,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 151 — 152°C-on olvad. A fenti F) lépés termékét az I. példa F) és G) lépésénél leírt eljárásban is alkalmazhatjuk, így 8-fluor-11 - ( 1 -etoxi-karbonil-4-piperidilidén) -6,11 -dihidro-5H.-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridint és 8-fluor-11 - (4-piperidilidén) -6,11 -dihidro-5ü-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint kapunk. III. példa 8-Klór-6,l 1-dihidro-l I - (4-piperidil idén ) -5 H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piperidin-ecetsavas só 12 g nátrium-hidroxidot 30 ml (70%) etilalkoholban oldunk, és 6 g 8-klór-6,l 1-dihid-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
