199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 ro-11-( l-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-51I-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint adunk hozzá, és 24 órán át keverés közben forraljuk az elegyet. Az első 6—8 óra eltelte után további 30 ml 70%-os alkoholt adhatunk hozzá. Az oldószer körülbelül felét vákuumban ledesztilláljuk. Kevés jeges vizet adunk a maradékhoz és jégecettel megsavanyítjuk. 6—8 alkalommal kloroformmal extraháljuk, mivel a termék az ecetsavas oldatból sűrű emulzió formájában válik ki, és nem szűrhető. A kloroformos extraktumokat kis térfogatra bepároljuk, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A nyerstermék 197—200°C-on olvad. Benzol-hexán elegyből átkristályosítva a termék 199—200°C-on olvad, a hozam 4,0— 4,5 g. IV. példa A) 3-[2-(3-Klór-fenil)-etii]-N-(l,l-dimetil-etil )-2-piridin-karboxamid 31,5 g N-( 1,1 -dimetil-etil) -3-metil-2-piridin-karboxamidot 600 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldatot —40°C- ra hütjük. Két ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —40°C-on tartjuk. Az oldat mély bíborvörössé válik. 1,6 g nátrium-bromidot adunk hozzá keverés közben, majd 26,5 g (0,174 mól) m-klór-benzil-klorid 125 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadása következik, miközben a hőmérsékletet továbbra is —40°C-on tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva a reakció teljesen végbemegy. Ezután vizet adunk hozzá addig, míg a szín eltűnik. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A terméket, kromatográfiásan meghatározva, 92%-os hozammal kapjuk. B) 3- [2-(3-Klór-fenil)-etil] -2-piridin-karbonitril 175 g (0,554 mól) 3- [2- (3-klór-fenil) -etil] - -N - ( 1,1-dimetil-etil )-2-piridin-karboxamid 525 ml (863 g, 5,63 mól) foszfor-oxi-kloriddal készült oldatát 3 órán át forraljuk. A reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan állapítjuk meg. A foszfor-oxi-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot víz és izopropanol elegyébe öntjük. A pH-t 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5—7 közé állítjuk, miközben- a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A nyerstermék kristályos szuszpenzióját szűrjük, és vízzel mossuk. Tisztítás céljából a szüredéket forró izopropanollal szuszpendáljuk fel, majd 0—5°C-ra hűtjük. Hozam: 118 g (89,4%), a tisztaság 95,7% HPLC módszerrel meghatározva, op.: 72— 73°C. C) ( l-JVietil-4-piperidinil )- [3-/2-(3-klór-fenil)-etil/2-piridinil]-metánon-hidroklorid 118 g (0,487 mól) B) lépésben kapott termék 1,2 1 száraz tetrahidrofuránnal készült 15 oldatához 395 ml (2,48 mól/liter, 0,585 mól, 1,2 ekvivalens) N-metil-piperidil-magnézium-kloridot adunk 15 perc alatt, a hőmérsékletet szükség esetén vizes hűtés segítségével 45—50°C-on tartva. A reakciót 40—50°C- on kb. további 30 percig végezzük, teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakciót úgy állítjuk^ le, hogy 2 n sósavval pH 2 alá savanyítjuk, és a kapott oldatot 25°C-on 1 órán át keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét ledesztilláljuk, és a kapott oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk. 0—5°C-ra való hűtés után a kristályos hidroklorid-sót kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk és 60°C-on tömegállandóságig szárítjuk. Hozam: 168,2 g (89%), tisztaság94% HPLC módszerrel meghatározva, op. 183—185°C. D) 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin 59 g (0,15 mól) C) lépésben kapott termék 120 ml (120 g, 6,0 mól) hidrogén-fluoriddal készült oldatához —35°C-on 44,3 g (0,66 mól) bór-trifluoridot adunk l óra alatt. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg. A reakciót jég, víz és kálium-hidroxid hozzáadásával állítjuk le, a végső pH 10. A terméket toluollal extraháljuk, és a toluolos oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Bepároljuk, majd a maradékot hexánban oldjuk. Az oldatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva piszkosfehér port kapunk. Hozam: 45,7 g (92%), tisztaság: 96% HPLC módszerrel meghatározva. A D) lépés más módon való végzése: 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-( l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] cjklohepta[l,2-b] piridin 177 g (0,49 mól) C) lépés szerinti termék 480 ml (814,1 g, 5,31 mól) trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát 18 órán át nitrogén alatt 90—95°C-on tartjuk. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg. A lehűtött reakcióelegyhez jegesvizet adunk és a pH-t bárium-karbonáttal 6-ra állítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd csökkentett nyomáson 1 literre bepároljuk, és vízzel mossuk. A terméket 1 n sósavval extraháijuk, amihez 30 g Darco derítőanyagot adunk és cetilen keresztül szűrjük. A szűrlet pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot forró hexánban oldjuk, és az oldatlan részek eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepárolva bézsszínű port kapunk. Hozam 126 g (65%), tisztaság: 80% HPLC módszerrel meghatározva. V. példa 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-(4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin A III. példa szerint előállított ecetsavas sót minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és az oldatot híg vizes kálium-karbonát-ol-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
