199136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsavak savaddíciós sóinak előállítására
199136 és ezekből a vegyületekből ismert módon állíthatunk elő ß-laktam antibiotikumokat. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián vettük fel; a kémiai eltolódásokat Ô értékekben, ppm egységekben adtuk meg. 1. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-(acetil-amino)-5-(metoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása 2,9 g 2-metil-3-(acetil-amino)-4- (metoxi-karbonil)-5-oxo-hexánkarbonsav-etil-észter és 25 ml trifluor-ecetsav elegyéhez 20—25°C-on 4 ml trietil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékként kapott 2-oxo-3,6-dimetil-4- -(acetil-amino)-5- (metoxi-karbonil)-3,4,5,6- -tetrahidro-2H-piránt K60 szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A következő három izomert különítjük el: 1 g 3,4-transz, 4,5-transz, 5,6-transz izomer (ttt izomer) ;op.: 155—156°C. NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,38 (3H, d), 1,39 (d, 3H), 1,98(s, 3H), 2,64 (dq, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,26 (ddd, 1H), 4,58 (d, 1H), 6,0 (d, 1H) ppm. 0,3 g 3,4-transz, 4,5-transz, 5,6-cisz izomer (ttc izomer); op.: 109—110°C. NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,30 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H), 3,08 (dq, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (ddd, 1H),4,98 (dq, 1H),6,1 (d, 1H) ppm. 0,2 g 3,4-transz, 4,5-cisz, 5,6-cisz izomer (tcc izomer); op.: 215—216°C. NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,36 (d, 3H), 1,41 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2,79 (dq, 1H)V 3,22 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,19 (ddd, 1H), 4,62 (dq, 1H), 6,4 (d, 1H) ppm. A ttt és ttc izomerek szerkezetét röntgenanalízissel igazoltuk. 2. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-(benzil-oxi-karbonilamino)-5-(benzil-oxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása 1,0 g 4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,2-dietoxi-3,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirán-5-karbonsav-benzil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 1,0 ml desztillált vizet és 0,2 ml 1 mólos vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot 16 órán át 20—25°C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 1,0 g olajos anyagot 4,0 ml trifluor-ecetsavban 20—25°C-on oldjuk, az oldathoz 2,0 ml trietil-szilánt adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk. 1.0 g gumiszerű anyagot kapunk, ami izomerek elegye. A terméket szilikagélen (Merck gyártmányú anyag) kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter:hexán elegyet használunk. 200 g 2-oxo-3,6-dimetil-4-(benzil - oxi-karbonil-amino) -5- (benzil-oxi-karbonil) -3,4, 3 5,6-tetrahidro-2H-piránt (ttt izomer) kapunk; op.: 110—112°C. NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,31 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (dq, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,95 (ddd, 1H), 4,51 (dq, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,32 (m, 10H) ppm. 3. példa 3,6- Dlmetíl -2-OXO-4- ( acet il -am ino )-5-(4’-klór-fenil-karbamoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása 12 g 2-metil-3-(acetil-amino)-4-(4’-klór - -fenil-karbamoil)-5-oxo-hexánkarbonsav-etil-észter 50 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 7,5 ml trietil-szilánt adunk, és az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátban felmelegítjük, majd az elegyet lehűtjük és szűrjük. 6,8 g 2-oxo-3,6-dimetil-4-(acetil-amino)-5-(4’-klór-fenil-karbamoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt (ttt izomer) kapunk; op.: 280°C (bomlás). 4. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-(acetil-amino)-5-( ( S)-l’-fenil-etil-karbamoil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 2-metil-3-(acetil-amino) - 4- -((S)-l’-fenil-etil-karbamoil)-5-oxo - hexánkarbonsav-etil-észterből kiindulva. A kapott ttt izomer 327°C-on olvad bomlás közben. 5. példa 2-Oxo-4-(acetil-amino)-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-metil - észter előállítása 13,7 g 4-(acetil-amino)-2,2-dimetoxi - 6- -metil-3,4 dihidro-2H-pirán-5-karbonsav-metil-észter 100 ml metanollal készített 20—25°C-os oldatához 4,0 ml vizet és 0,4 ml 1 mólos vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 5 órán át 20—25°C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 13 g gumiszerű maradékot 100 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldathoz 25 ml metilén-kloridot és 25 ml trietil-szilánt adunk. Az elegyet 70 órán át 20—25°C-on keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot K60 szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 4,0 g 2-oxo-4-(acetil-amino)-6- -metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-metil-észtert (4,5-transz, 5,6-transz izomer) kapunk; op.: 135—136°C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,41 (d, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,70 (d, 1H) ppm. 6. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-(metoxi-karbonil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán előállítása 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
