199136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsavak savaddíciós sóinak előállítására
199136 Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 2-metil-3-(benzil-oxi-karbonil-amino) -4- (metoxi-karbonil) -5-oxo-hexánkarbonsav-etil-észterből kiindulva. A terméket (ttt izomer) K60 szilikagélen végzett kromatografálássai tisztítjuk. 144—146°C-on olvadó 2-oxo-3,6-dimetil-4- (benzil-oxi-karbonil-amino ) -5- (metoxi-karbonil)-3,4,5,6- tetrahid - ro-2H-piránt kapunk. 7. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-hidroklorid előállítása 3,0 g, az 1. példa szerint kapott terméket (ttt izomer) 10 ml 6 mólos vizes sósavoldatban 16 órán át 95—100°C-on tartunk. Az oldatot 24 órán át 20°C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 0,9 g 2-0X0-3,6-dimetil-4-amino-3,4,5,6- -tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-hidrokloridot (3,4-transz, 4,5-transz, 5,6-transz izomer) kapunk; op.: 220°C (bomlás). NMR spektrum vonalai (DMSO-d6): 1,35 (d, 3H), 1,39 (d, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,93 (dq, 1H), 3,66 (dd, 1H), 4,56 (dq, 1H),8,7 (széles, 3H) ppm. Az így kapott vegyületet a következőképpen alakíthatjuk át ß-laktäm antibiotikumok szintéziséhez felhasználható azetidinon-származékká: 0,30 g, a fentiek szerint kapott termék és 10 ml abszoltít etanol elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a keverés közben 0,20 ml trietil-amint és 0,30 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk; adszorbensként K60 szilikagélt, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,25 g 3- ( 1 -hidroxi-etil) -4- ( 1 -etoxi-karbonil-etil)-transz-azetidin-2-ont kapunk. NMR spektrum vonalai (CDC13): 1,27 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,66 (dq, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,20 (dq, 1H), 6,2 (széles, 1H) ppm. 8. példa 2-Oxo-3,6-dimetil-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-hidroklorid előállítása 4 g, a 3. példa szerint kapott termék 20 ml tömény vizes sósavoldattal készített elegyét 16 órán át 100°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 20 ml tömény vizes sósavoldatban oldjuk, és az oldatot 24 órán át 100°C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd etanollal eldörzsöljük. 0,6 g 2-oxo-3,6- -dimetil-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-hidrokloridot (ttt izomer) kapunk; op.: 219°C (bomlás). Ezt a vegyületet a 7. példa utolsó bekezdésében leírt módon vagy más ismert eljárás- 4 5 sál alakíthatjuk át a megfelelő azetidinon-származékká. 9. példa 2-Oxo-4-amino-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsav-hidroklorid előállítása 1,0 g, az 5. példa szerint kapott termék 2,0 ml tömény vizes sósavoldattal készített oldatát 6 órán át 90—100°C-on tartjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a habszerű maradékot 10 ml forrásban lévő acetonitrittel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük. 0,65 g 2-oxo-4-amino-6-metil-3,4,5,6-tetrahidro - 2H - pirán - 5 - karbonsav - hidrokloridot (transz, transz izomer) kapunk; op.: 195°C (bomlás). NMR spektrum vonalai (DSMO-d6): 1,35 (d, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H),4,00 (m, 1H),4,52 (m, 1H),8,7 (széles, 3H) ppm. Ezt a vegyületet a 7. példa utolsó bekezdésében leírt módon vagy más ismert eljárással alakíthatjuk át a megfelelő azetidinon-származékká. 6 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (VI) általános képletű 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5 - karbonsavak savaddíciós sóinak előállítására — a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — a képletben R' és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, X acil-védőcsoporttal védett aminocsoport, előnyösen adott esetben fenilcsoporttaí szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot jelent, Y szénhidrogén-oxi-csoportot, előnyösen adott esetben fenilcsoporttaí szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy -NHCOO(CH2)nAr általános képletű szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, amelyben Ar fenil- vagy halogén-fenil-csoportot képvisel és n értéke 0, 1 vagy 2, és R8 9 legföljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent — redukáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületek — a képletben R', R2, X és Y jelentése a fenti — Y csoportját és az X csoporton lévő védőcsoportját egyidejűleg vagy egymást követően savas hidrolízissel lehásítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, amelyekben R1 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek savaddí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
