199136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsavak savaddíciós sóinak előállítására
199136 A találmány tárgya eljárás a (VI) általános képletű 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsavak savaddíciós sóinak előállítására — a képletben R' hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (VI) általános képletű vegyületek ß-laktäm antibiotikumok előállításában közbenső termékekként használhatók fel. Az R1 helyén 1—4 szén'atomos alkilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek újak. Az R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletü vegyület hidrokloridjának előállítását a Can. J. Chem. 60, 2292 (1982) közlemény ismerteti. Az ott leírt eljárás szerint a terméket 14 lépéses szintézissel állítják elő D-glükózból kiindulva. A szintézis zárólépésében a karboxilcsoporton és az aminocsoporton védőcsoportot tartalmazó közbenső termék — ami az (1) általános képlet körébe tartozik — védőcsoportjait savas kezeléssel hasítják le. A (VI) általános képletű vegyület közvetlen prekurzorát tehát 13 lépéses szintézissel alakítják ki. Nyilvánvaló, hogy ez a rendkívül hosszadalmas és munkaigényes eljárásmód nagyüzemi termelés céljára kevéssé alkalmas. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sói két- vagy háromlépéses szintézissel alakíthatók ki (II) általános képletű vegyűletekből. A (II) általános képletű kiindulási anyagok viszont egy- vagy kétlépéses eljárással állíthatók elő könnyen hozzáférhető, ismert vegyületekből. így a találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit az ismert módszernél lényegesen egyszerűbben állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket — a képletben R' és R2 jelentése a fenti, X acil-védőcsoporttal védett aminocsoport, előnyösen adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot jelent, Y szénhidrogén-oxi - csoportot, előnyösen adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy -NHCOO(CH2)rtAr általános képletű szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, amelyben Ar fenil- vagy halogén-fenil-csoportot képvisel és n értéke 0, 1 vagy 2, és R9 legföljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent — redukáljuk, majd a kapott (I) általános képletü vegyületek — a képletben R1, R2, X és Y jelentése a fenti — Y csoportját és az X csoporton lévő védőcsoportját egyidejűleg vagy egymást követően savas hidrolízissel lehasítjuk. 2 1 A (II) általános képletű vegyületek redukálásához redukálószerként például nátrium-bórhidridet, hidroszilánt vagy trialkil-szilánt (így trietil-szilánt) használhatunk fel savas (így trifluor-ecetsavas) oldatban. A redukciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, X és Y jelentése a fenti, és R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált 1—42 szénatomos alkilcsopórt, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport, aralkilcsoport vagy alkil-, aril- vagy aralkil-szubsztituenseket hordozó szililcsoport, vagy R10 és R" együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben szubsztituenst (például alkil-, karboxil- vagy (1—7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot) hordozó gyűrűs acetálcsoportot képez — hidrolizáljuk. A hidrolízist rendszerint savas körülmények között, például híg ásványi sav (így híg sósav) jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben (így metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban), rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű vegyületeket a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő — a képletekben R1, R2, X, Y, R10 és R" jelentése a fenti. A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket rendszerint szerves oldószerben, így toluolban, xilolban, acetonitrilben, halogénezett szénhidrogénben (például metilén-kloridban vagy kloroformban) vagy éterben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban), adott esetben katalizátor (például Lewis-sav katalizátor, így ritka földfém-komplex) jelenlétében reagáltatjuk egymással. Katalizátor jelenlétében változhat a termék összhozama, valamint a (III) általános képletű vegyületek 3-as és 4-es helyzetű szénatomon vett izomerjeinek egymáshoz viszonyított aránya. A reakciót rendszerint körülbelül 120°C-ig terjedő hőmérsékleteken, például 0—100°C-on végezzük. A (II) általános képletű vegyületeket azonban a (IV) és (V) általános képletű vegyületek — elsősorban az R10 és/vagy R11 helyén szililcsoportot tartalmazó származékok — reakciójával közvetlenül is előállíthatjuk, ha a reakciót titán-tetraklorid vagy fluorid-ionokat tartalmazó katalizátor jelenlétében végezzük. Miként már közöltük, a találmány szerint előállított (VI) általános képletű 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-5-karbonsavak ß-laktäm antibiotikumok előállításában közbenső termékekként használhatók fel. így például a (VI) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel (lásd D. G. Melillo, I. Shinkai, T. Liu, K. Ryan és M. Sletzinger: Tetrahedron Letters 21, 2783 (1980)) (VII) általános képletű azetidinonokká alakíthatjuk — a képletben R' és R2 jelentése a fenti, és R12 például alkil- vagy aralkilcsoportot, így metil- vagy benzilcsoportot jelent —, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
