199135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para-klór-N-(2-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199135 16 A találmány szçrinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálata alapján ezek a vegyületek erősítik a szerotoninergrendszert, amelyben a szerotonin felszaporodását idézik elő, így erősítve ezt a körfolyamatot; gyengén erősítik a fenomón (a sztereotípia erősítése) és a dopamin hatását; intenzíven helyreállítják a Reserpin adagolásával lecsökkentett dopaminszintet (de a noradrenalin-szintet nem). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ellentétes, kondenzáló hatást fejtenek ki a Reserpinnel (a hipotermia csökkentése, a blepharospasmus megszűntetése) és a Tetrabenazinnal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megszüntetik a Haloperidollal, Tetrabenazinnal, Reserpinnel előidézett katalepsziát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása nem jelentős a noradrenalin és triamin adagolásakor bekövetkező szívérrendszeri reakcióra; kolinolitikus hatásuk sinçs; az arekolintremorra nincs jelentős hatásuk; gyenge az antikonvulzfv antikorasol hatásuk. Az acetilkolinnal és a periférikus bolygóidegvégződések ingerlésével előidézett depressziós reakciókat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem befolyásolják; nem gátolják a tájékozódási reakciókat, nem okoznak miorelaxációt, koordinációs zavarokat, nem gátolják a feltételes reflexekkel irányított tevékenységet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatása abban jelentkezik, hogy visszaállítják a motivációs aktivitást, a motivációval, az aktív, célirányos tevékenységgel, a cél elérésével kapcsolatos reakciókat; megszüntetik a levertséget, az apátiát, a mozdulatlan állapotot, a tehetetlenséget. Visszaállítják és aktivizálják az emocionális és magatartási tevékenységet, az iniciatív és adekvát emocionális reagálást. Nem okoznak viszont agresszivitást, ellenséges indulatot, nyugtalanságot, reflexes aktivitásnövekedést. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hozzáférhetősége jó (hatásosak enterális és parenterális adagolásnál is). A maximális koncentrációjuk a vérben 30—40 perc alatt kifejlődik. A lebontási felezési idejük 4—6 óra. Jellemző rájuk a hatásuk gyors jelentkezése, egyaránt hatásosak egyszeri vagy többszöri (kuraszerű) kezelésnél, és széleskörű a gyógyhatásúk. A kísérletek során megállápítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek specifikus központi hatást gyakorolnak az etanol metabolizmusra. Kimutattuk, hogy az etilalkohol oldat és a víz közötti szabad választás körülményei között a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására csökkent a 15%-os etilalkohol fogyasztása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát csökkentik az alkoholos motiváció kialakulását és egy adott motivációs fok ese15 tén a fizikai függőséget, így krónikus alkoholista betegek differenciált gyógyszeres kezelésére alkalmazhatók, kivéve az akut absztinencia periódusát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lokális hatásának vizsgálatánál 3 állatfajtával kísérletezve azt találtuk, hogy a lokális ingerhatás klinikai és morfológiai jegyei kimaradnak. Szenzibilizáló tulajdonságokat nem tudtunk kimutatni. Az embriotoxikus, teratogén és kancerogén hatások vizsgálatának kísérleteinél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek semmiféle toxikus hatást nem mutattak. Mutagén hatást sem tudtunk kimutatni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület — a para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidroklorid antidepresszív és pszichostimuláló hatású gyógyszer hatóanyagként alkalmazható. A gyógyszert klinikákon több mint 1000 betegnél vizsgáltuk, különböző kórokú és súlyosságú depressziós megbetegedések antidepresszív gyógyszereként: — mániás-depressziós pszichózisnál és különböző szkizofrénia formáknál fellépő endogén depressziós megbetegedéseknél, — szenilis és involtíciós depressziós megbetegedéseknél, — reaktív és neurotikus depressziós megbetegedéseknél, — organikus agyi sérülések okozta depreszsziós megbetegedéseknél, — a krónikus alkoholizmusnál fellépő depressziós zavaroknál. A vizsgálatokat különböző súlyosságú pszichés főmegbetegedésben szenvedő betegeknél (férfiaknál és nőknél) végeztük és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből készített gyógyszer hatását placebo és ismert tipikus antidepresszív szerek hatásával hasonlítottuk össze. A gyógyszert intravénásán és intramuszkulárisan (cseppekben vagy sugárszerűen beadva) vagy perorálisan szokás szerint naponta kétszer alkalmaztuk. A manifesztált, tartós, pszichotikus, az ismert antidepresszív szerekkel történő kezeléssel szemben rezisztens depressziós megbetegedéseknél a gyógyítást a nátrium-klorid-oldat• ban vagy 5%-os glükózoldatban oldott gyógyszer intravénás adagolásával kezdjük. A depressziós zavarok dinamikája szerint a gyógyszer intravénás beadását a 2. és 20. nap között, fokozatos átmenettel intramuszkuláris vagy perorális adagolással folytatjuk. A klinikai körülmények között az átlagos napi adag a betegség súlyosságától függően 60—200 mg, a maximális dózis 400 mg volt. A pozitív pszichotikus zavarok jegyzékének megfelelően, a vezetőszimptóma jellegzetessége alapján a megbetegedéseket osztályozzuk, hogy a gyógyszer klinikai vizsgálatánál a betegek állapotát egységesen tudjuk értékelni. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer kis dózisaival történő kezelésnél a 2.-3. napon 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
